本论文的研究内容分为两个部分。第一部分安立生坦的合成工艺研究安立生坦作为选择性内皮素受体(ET_A)拮抗剂,因其良好的疗效和较低的毒副作用和一天一次口服给药等优势,是肺动脉高压患者优先选择的药物。安立生坦的分子中有一个手性中心,目前构建该手性中心主要有手性拆分、不对称合成与酶催化等方法。基于文献调研,综合考虑原料药质量的易控性、放大生产的易操作性以及物料成本等因素,我们选择开发手性拆分的工艺路线,并将不需要的对映体进行消旋化再利用,工艺路线如下图:在甲醇钠存在下,二苯甲酮与氯乙酸甲酯发生Darzens反应生成A-3,接着在酸性条件下,与甲醇开环反应生成A-4,然后在碱性条件下,与4,6-二甲基-2-(甲磺酰)嘧啶进行醚化反应生成A-18,再水解生成消旋体A-19,利用(S)-1-苯乙胺拆分得到A-20,最后再游离、结晶得到A-1;拆分的结晶母液A-21经过游离、消旋得到A-19,再经过拆分、游离与结晶等步骤得到A-1。本研究取得如下结果:(1)制备A-3的过程中,通过分析杂质结构,确定在文献反应条件下原料还剩余15%的原因,在于氯乙酸甲酯与碱发生了副反应。反应温度优化为-10~-5°C可减少甲氧基乙酸甲酯的生成,通过缓慢加入氯乙酸甲酯的方式减少其自身缩合反应,最终将未反应的原料控制在3%以下。该步反应收率约95%,纯度大于97.0%。(2)制备A-4的过程中,采用浓盐酸替代了文献中用三氟化硼或对甲苯磺酸作为酸催化剂,更加环保与安全。后处理直接从作为反应溶剂的甲醇中结晶析出产物,避免文献中淬灭、萃取、脱除溶剂和结晶纯化等一系列繁琐操作。该步反应收率约90%,纯度大于99.0%。(3)制备A-18的过程中,采用碳酸钾作为碱,替代文献中相似底物所采用的氢化钠或氨基钠,避免因强碱所导致A-18消除一分子甲醇的杂质产生,并且消除强碱与N,N-二甲基甲酰胺相混合而发生爆炸的风险。粗产物经重结晶提纯。该步反应收率约94%,纯度大于99.5%,最大杂质小于0.1%。(4)制备A-19的过程中,考察不同溶剂对水解反应的影响,二氧六环作为优选溶剂生成A-19消除一分子甲醇的杂质大幅减少。该步反应收率约96%,纯度大于99.0%。(5)制备A-20的过程中,采用价廉易得的(S)-1-苯乙胺作为A-19的手性拆分剂,并以异丙醇与甲基叔丁醚混合溶剂作为拆分的优选溶剂。经过拆分二次后的收率约40%,化学纯度与手性纯度均大于99.9%。(6)制备A-1的过程中,实验表明A-1易于在非质子性溶剂中发生消旋,因此先将A-20溶解于热的异丙醇中,再加稀盐酸冷却后析出A-1。该步骤游离与重结晶的收率约为90%,化学纯度与手性纯度均大于99.9%。(7)回收异构体混合物的过程中,采用与(6)相同的游离方法具有纯化效果,参照上述方法,将母液浓缩后,用异丙醇溶解,趁热滴加稀盐酸,所得固体的化学纯度从95%提高至99%以上。实验表明安立生坦能够完全消旋有两个必要条件:一是在极性的非质子性溶剂中;二是在该溶剂中,安立生坦的溶解度要大于其外消旋体的溶解度。安立生坦在乙腈、乙酸乙酯与甲苯中均能完全消旋,但在乙腈溶剂中消旋速度较快,并且消旋后其纯度无明显降低。因此,在回收的异构体混合物游离后,选择在乙腈中回流实现消旋。该步骤的回收率达到90%,纯度大于99.5%。本工艺对每步反应杂质的来源、形成机理、去除途径以及控制策略进行了研究,得到产物的最大杂质小于0.1%。通过连续三批次实验验证了工艺的稳定性。还对安立生坦进行了初步的质量研究,对结构复杂的杂质进行了详细的结构表征。经过上述条件优化,以二苯甲酮为起始原料制备安立生坦,仅回收套用外消旋体一次,总收率高达47.5%(原研工艺路线总收率为21.5%),物料成本仅为原研工艺三分之一。该工艺适合工业化生产。第二部分奥贝胆酸的合成工艺研究奥贝胆酸是一种法尼醇X受体(FXR)激动剂,不但可治疗对熊去氧胆酸应答不佳或不耐受的原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者,还有可能获批用于非酒精性脂肪肝炎(NASH)的治疗。经过文献调研,我们选择开发的工艺路线如下图:以鹅去氧胆酸(O-29)为原料,选择性氧化7-位羟基生成O-2,然后甲酯化生成O-6,与乙醛经Mukaiyama反应反应生成O-8,接着水解生成O-9,钯炭催化加氢还原主要先生成β-构型中间体,然后升温转构型生成α-构型的O-10,接着硼氢化钠还原生成O-1a,最后将多晶型的O-1a转化为无定型的O-1。本研究取得如下结果:(1)制备O-2的过程中,选择次氯酸作为氧化剂制备O-2,用盐酸替代文献中的乙酸,将加料次序改进为盐酸最后缓慢加入反应液,增强次氯酸的活性,提高次氯酸钠的利用率,克服原工艺需要补加次氯酸钠的缺点。后处理增加乙酸乙酯打浆工序,提高了O-2的纯度。该步反应收率约80%,纯度大于99.0%。(2)制备O-6的过程中,在反应结束后,原工艺由于一次性加入过量的水至反应液,导致形成过饱和溶液体系,而析不出产物。改进为先加入一定量的碳酸氢钠水溶液,待析出大量固体后,再加入一定量的水,最后析出大部分产物。该步反应收率约90%,纯度大于99.5%。(3)制备O-7的过程中,我们观察到在低温下操作可以显著提高该类反应的区域选择性,因此在-60~-65°C下进行反应,并用薄层色谱法对反应进行跟踪,反应效果明显优于原工艺。在后处理过程中,我们采用硅胶吸附法除去产物中深色的大极性杂质,可以减轻后续反应分离纯化压力,保证终产品质量。(4)制备O-8的过程中,在低温下O-7先与乙醛加成,再升温消除生成O-8。原工艺并未对该反应的中间状态进行分析并且监控,O-7与乙醛的加成反应可能会有原料剩余,如果贸然升温,则剩余的O-7脱除三甲基硅保护基又转化为O-6。我们分析了该反应的中间状态并增加中控监测步骤,避免O-8中含量过多的O-6,提高了该反应的重现性。(5)制备O-9的过程中,研究表明在氢氧化钠水溶液中O-9会部分降解为O-2,并且O-2的生成量与温度相关,优化的水解温度为25°C,可避免杂质O-2的进一步增多。改进的后处理为粗品在乙醇与水中结晶纯化两次后,可将关键杂质O-2控制在1.0%以下,避免原工艺淬灭、萃取、脱溶剂、打浆和结晶等一系列繁琐操作。以O-6的摩尔量计算三步收率约52%,纯度大于97.0%,而文献报道的三步收率仅为31%。(6)制备O-10的过程中,O-9氢化还原主要先生成6位β-构型的中间体,在碱性加热条件下再转构型为O-10,由于转构型存在着平衡,约有2.7%的该中间体不能转化为O-10。在转异构过程中,反应体系应避免同时存在钯炭与空气,避免生成3-羟基被氧化的杂质。改进的后处理为粗品在乙醇与水中结晶纯化两次后,有效地控制关键杂质的含量。该步反应的收率约79%,纯度大于97.0%。(7)制备O-1a的过程中,反应温度优化为75°C,硼氢化钠用量优化为O-10的1.1倍摩尔当量,可将羰基还原产生的异构杂质含量控制在3.0%以下。改进的后处理为粗品在乙酸正丁酯与正庚烷中结晶纯化两次,将最大杂质含量控制在0.1%以下,原工艺利用乙酸正丁酯结晶一次并不能得到合格产品。该步反应的收率约70%,含量大于99.5%,单个最大杂质的含量小于0.1%。(8)制备无定型的O-1过程中,按文献操作将O-1a的氢氧化钠水溶液缓慢加入至稀盐酸中,析出的固体即为无定型,结果表明其中二聚酯化杂质超过0.1%。改进为乙酸替代盐酸后,由于乙酸水溶液的pH值小于4,因此不易催化O-1分子间的酯化反应,二聚酯化杂质的含量可控制在0.1%以下。该步骤的收率约90%,含量大于99.5%,最大杂质的含量小于0.1%。本工艺对每步反应杂质的来源、形成机理、去除途径以及控制策略进行了研究,得到产物的最大杂质小于0.1%。通过连续三批次实验验证了工艺的稳定性。还对奥贝胆酸进行了初步的质量研究,利用核磁技术对三个差向异构体杂质进行了详细的结构表征。本文在研究原研专利工艺路线的基础上,优化了反应工艺参数与后处理方式,以鹅去氧胆酸为起始原料制备奥贝胆酸的总收率为18.9%(原研工艺总收率为13.8%)。该工艺适合工业化生产。