【摘 要】
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目的:探讨Jelleine-Ⅰ（J-I）类似物的合成及其对外阴阴道感染常见病原菌的抗菌效果,并探索抗菌肽J-I及其类似物的抗菌机制。方法:采用传统的固态合成法合成J-I,并对J-I的氨基酸残基及侧链进行修饰改造,合成了一系列类似物（1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#、8#、9#、10#）。选用外阴阴道感染中常见的病原菌,如白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、大肠杆菌
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目的:探讨Jelleine-Ⅰ（J-I）类似物的合成及其对外阴阴道感染常见病原菌的抗菌效果,并探索抗菌肽J-I及其类似物的抗菌机制。方法:采用传统的固态合成法合成J-I,并对J-I的氨基酸残基及侧链进行修饰改造,合成了一系列类似物（1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#、8#、9#、10#）。选用外阴阴道感染中常见的病原菌,如白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等,测定J-I及其类似物对这些病原微生物的MIC、MBC,并用杀菌动力学实验检测了J-I及其类似物对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的杀伤能力。其次选用细胞毒性实验和溶血毒性实验对J-I及其类似物的生物毒性进行了检测。最后用内外膜渗透实验、碘化丙啶摄取实验和扫描电镜观察等实验探索了抗菌肽J-I及其类似物对病原微生物的作用机制。结果:研究结果表明,类似物1-4#具有与母肽J-I相当的抗菌活性,类似物5-10#的抗菌活性较母肽有所提升,尤其是类似物10#,与母肽J-I相比,对大肠杆菌的抑菌活性提高了4倍,对白色念珠菌的杀菌活性提高了2倍。而且在体外杀菌动力学实验中表明,在相同浓度（64μM）下,类似物10#对白色念珠菌的杀伤效果明显优于母肽J-I。类似物10#与母肽J-I相比,溶血毒性和细胞毒性未见明显升高。作用机制的研究结果表明,J-I及其类似物主要通过破坏微生物细胞膜的完整性杀死微生物。结论:J-I及其类似物均对外阴阴道感染常见的病原微生物有抗菌活性,类似物10#的抑菌、抗菌活性明显优于母肽J-I,有一定的应用潜力。微生物的生物膜高度保守,变异率较低,针对微生物的生物膜杀伤微生物,不易产生耐药。外阴阴道感染发病率高、复发率高,迁延不愈,容易给患者带来重大的经济负担和心理负担,J-I及其类似物具有抗菌效果好、毒性低、不易产生耐受等特性,因此,在治疗外阴阴道感染方面具有一定的应用前景。J-I类似物的修饰合成,提高了序列的抗菌活性,降低了细胞毒性和溶血毒性,提高了抗菌肽的耐受性,扩展了抗菌肽的种类。除此之外,J-I及其类似物体外良好的抗细菌和真菌活性,给予体内抗菌活性一定的启示,对抗菌肽治疗外阴阴道感染具有一定的启发作用。
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