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原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,近年来其发病率有不断增高的趋势。由于肝癌起病隐袭,大多数病人在确诊时已达到晚期。目前肝癌治疗方法主要有肝癌切除和肝移植两种,但肝癌术后的复发率高达80%,故临床上常采用术后化疗作为辅助治疗措施。化疗疗效普遍较差,原因可能是肝癌不仅由较高的内在性耐药,而且还有较高的获得性耐药。
为了了解中国肝癌病人耐药情况,本研究对切除的标本进行肝组织中多药耐药蛋白:多药耐药相关蛋白1(MultidrugResistance-AssociatedProtein1,MRP1)、肺耐药蛋白(Lung-resistancerelatedprotein,LRP)、P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)、胎盘型谷胱甘肽-s-转移酶π(Glutathiones-transferase,GST-π)和拓扑异构酶Ⅱ(TopoiseraseⅡ,TOPOⅡ)的免疫组织化学染色,采用图像分析系统对结果进行分析,并结合临床资料探讨肝癌组织中多药蛋白中的表达情况,为临床上肝癌的化疗提供依据。
术后辅助化疗可以防止肝癌的复发和转移以及延长肝癌患者的生存时间和改善生活质量。表阿霉素、丝裂霉素、卡铂、顺铂等化疗药物和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)联合化疗方案是肝癌最常用的配伍方案,但是疗效低于20%。草酸铂是第三代铂类抗癌药物,具有广谱的抗癌效果,与顺铂等化疗药物无交叉耐药。临床上已应用于晚期消化道肿瘤(特别是大肠癌)方面的治疗,疗效显著,且耐受性良好,明显改善了患者的生活质量。根据以上事实,本研究进一步开展了肝癌辅助化疗的尝试。研究还设计了采用了体外化疗药物敏感(ATP-TCA系统)指导的草酸铂为主在肝癌术后辅助化疗方案,并且对疗效进行了评估。
材料和方法.2003年7月至2005年6月,选择中山大学附属第二医院肝胆外科收治的26例肝细胞癌患者,其中男性18例,女性8例,患者中位年龄49岁(27-76岁),术后病理证实为肝细胞癌。TNM分期(1977年UICC肝癌TNM分期)为:Ⅰ期3例,Ⅱ期4例,Ⅲ期14例,Ⅳ期5例。肝脏肿瘤切除后,立即按照ATP-TCA系统操作要求采集肿瘤标本,按照指示进行单药药物敏感实验操作。免疫组织化学染色检测肝癌和癌旁组织中五种多药耐药蛋白的表达,图像分析系统分析结果。
实验结果.一、五种多药耐药蛋白在肝癌组织中表达量比癌旁组织中高,且有显著差异。
二、五种多药耐药蛋白在肝癌组织中表达量与肿瘤大小、AFP含量、门静脉癌栓、肝硬化和肝功能情况之间无显著性差异。PgP,TOPOⅡ,和GST-π在肝癌组织表达与肝外转移有显著性差异(p<0.05)。
三、对草酸铂敏感的患者在总病情缓解率方面表现出明显的优势。
四、以草酸铂为主的联合化疗方案在原发性肝癌术后化疗的疗效较高。
结论.一、五种多药耐药蛋白在肝癌组织中表达比癌旁组织中高,这可能是与肝癌化疗疗效较差原因。
二、五种多药耐药蛋白在肝癌组织中表达与肝硬化、肝功能情况、肿瘤大小、AFP量、门静脉有无癌栓、HBV-DNA量、临床病理分期未发现相关性。PgP,TOPOⅡ,和GST-π与肝外转移有关,这可能与肿瘤生物学行为有关,需进一步证实。
三、五种多药耐药蛋白在分化程度越低的肝癌组织表达就越高,这与肝癌化疗耐药相关性需进一步研究。
四、以草酸铂为主辅助联合化疗方案在肝细胞癌术后患者化疗中表现出较好有效性、耐受性以及安全性。
五、体外药物敏感实验—三磷酸腺苷肿瘤化疗敏感实验(adenosinetriphosphatetumorchemosensitivityassay,ATP-TCA)可能进一步提高肝癌化疗疗效。