【摘 要】
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背景类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、全身性、炎症性自身免疫性疾病。RA的病因尚不清楚,但普遍认为免疫紊乱引起的免疫细胞浸润,例如髓系细胞、辅助性T细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell,NK）等在RA的发生发展中起重要作用。胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis,CIA）是RA经典动物模型。本团队前期研究
【基金项目】
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国家自然科学基金委员会,面上项目,82174171,基于天然淋巴细胞亚群失衡调控辅助性T细胞漂移的类风湿关节炎发病机制以及小乌桂颗粒剂对其干预的研究,2022-01至2025-12,54万元,参与； 国家自然科学基金委员会,青年科学基金项目,81803932,NKp46+NK细胞调控胶原诱导关节炎DBA/1小鼠关节滑膜炎和骨破坏的免疫机制及小乌桂颗粒剂对其干预的研
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背景类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、全身性、炎症性自身免疫性疾病。RA的病因尚不清楚,但普遍认为免疫紊乱引起的免疫细胞浸润,例如髓系细胞、辅助性T细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell,NK）等在RA的发生发展中起重要作用。胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis,CIA）是RA经典动物模型。本团队前期研究发现了加剧RA及CIA炎症及骨破坏的新的细胞亚群:髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell,MDSC）。此外,本团队发现RA患者外周血及关节滑液NK细胞亚群大量扩增,并与疾病活动度正相关。NKp46是小鼠及人NK细胞的特异性受体,NKp46+NK细胞在RA病理进程中的作用、NKp46+NK细胞是否调控MDSC有待阐明。补中益气中药黄芪在痹证治疗中被广泛运用,黄芪多糖（astragalus polysaccharides,APS）是黄芪中含量最多的主要活性成分之一。APS在RA中的潜在治疗价值及其作用的免疫机制有待进一步阐明。目的1.阐明NKp46+NK细胞在CIA病理进程中的作用及机制。2.揭示APS对CIA炎症和骨破坏的治疗作用及相关免疫机制。方法1.构建DBA/1小鼠CIA模型,应用关节炎指数评分、关节病理评分、骨组织micro-CT对疾病不同阶段的严重程度进行动态评估,并应用流式细胞术检测不同时间点外周血、脾脏、淋巴结以及足爪NK细胞及其亚群的比例,分析细胞比例变化及与关节炎指数的相关性。免疫荧光法检测不同时间点NKp46+NK细胞在关节中的浸润,并评价其与关节炎严重程度的相关性。过继回输NKp46+NK细胞,观察NKp46+NK细胞对CIA病理进展的影响。2.比较受体NKp46敲除的Ncr1gfp/gfp小鼠与野生型小鼠CIA模型,观察NKp46敲除对CIA炎症和骨破坏的影响。检测CIA中MDSC比例,分析其与足爪NKp46+NK细胞的相关性。分离CIA小鼠足爪NKp46+NK细胞,检测其细胞因子TNF-α、IFN-γ及GM-CSF的分泌能力以及对MDSC的趋化作用。3.应用不同剂量APS干预发病的DBA/1小鼠CIA模型,通过关节炎指数评分、关节病理评分、microCT评估APS干预的影响。同时评估药物对小鼠外周血和足爪NKp46+NK细胞及MDSC的影响。结果1.足爪NKp46+NK细胞的比例随着CIA疾病进展而升高,与小鼠关节指数呈正相关。免疫荧光实验显示,关节中NKp46+NK细胞的数量随疾病的进展而增加,其数量与疾病严重程度呈正相关。不同数量的NKp46+NK细胞过继回输不同程度地加剧了 CIA的进展。2.受体NKp46敲除不影响CIA关节炎的发病率及严重程度。CIA小鼠外周血、足爪MDSC细胞大量扩增,足爪MDSC与NKp46+NK细胞的比例呈高度正相关。CIA来源的足爪NKp46+NK细胞分泌TNF-α、IFN-γ、GM-CSF增多,趋化MDSC能力增强。3.高剂量（4g/kg体重）APS显著降低CIA小鼠关节炎指数,并且降低关节炎症细胞浸润、滑膜增生及软骨破坏程度,同时减轻CIA小鼠关节骨破坏,减少骨组织丢失。高剂量APS能够显著升高CIA小鼠外周血NKp46+NK细胞比例,同时降低CIA小鼠足爪NKp46+NK细胞、MDSC浸润。中、低剂量APS对CIA疾病进展以及NKp46+NK细胞、MDSC的比例无明显影响。结论1.NKp46+NK细胞在炎症关节浸润,可能通过分泌促炎性细胞因子并募集MDSC,加剧CIA炎症和骨破坏。2.APS能够显著改善CIA炎症和骨破坏,其机制可能是通过减少炎症关节NKp46+NK细胞和MDSC的浸润。
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