结直肠癌术后患者化疗对外周血淋巴细胞亚群的影响

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背景:肿瘤起源于细胞遗传物质信息突变所导致的失控的恶性增殖,肿瘤所处的复杂的肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)很大程度上决定了肿瘤的发展,肿瘤的进展和患者的生存反映了肿瘤与免疫系统之间复杂的相互作用关系。2016年7月科学家在南非的人类化石中发现了最早的人类患有肿瘤的证据,大概发生在170万年之前。人类的生存史就是疾病斗争史,在与肿瘤斗争的历史中,人类发明了多种方法,包括手术外科切除、化学药物治疗、放射疗法、靶向治疗,在各种治疗方法中,利用人类自身免疫力量对抗癌症的免疫疗法有可能是最终战胜癌症的方法。肿瘤的免疫治疗就是通过増强机体的免疫反应或利用各种方法刺激机体免疫系统反应来抵抗肿瘤细胞。近年来免疫治疗发展日新月异,逐渐成为肿瘤治疗的另一重要武器,并广泛应用于治疗各种恶性肿瘤。结直肠癌的病因尚未完全明确,但认为与饮食结构、遗传和慢性炎性肠病、精神因素、年龄、内分泌等因素密切相关。早中期结直肠癌的首选治疗方案是外科手术治疗,而术后辅助化疗可减少部分患者复发和转移的风险已成为共识。微卫星不稳定性(MSI)是目前唯一临床使用的指导辅助化疗的选择和持续时间的生物标志物,但也仅对少部分的II期结肠癌患者有提示作用。虽然TNM分期系统已经使用了很长时间,但其无法完整提供肿瘤细胞以外的预后信息及关于肿瘤免疫状态的信息,即使具有相同TNM分期其预后可能各不相同,因此TNM分期并不能够用于预测多种治疗模式的反应。2006年,法国国家健康与医学研究院的Galon教授团队首先提出结肠癌肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrates lymphocytes,TIL)的类型和数量是影响患者生存的重要因素,证实了肿瘤微环境免疫状态与患者预后的关系,并奠定了免疫评分(Immunoscore,IS)技术的基础。在后续研究中通过大样本回顾性研究证实免疫评分为显著的预后因素,对患者生存和复发的预测优于TNM分期和微卫星不稳定性(MSI)状态。由于免疫评分是对肿瘤核心和肿瘤浸润交界的淋巴细胞进行量化,任何直接或间接影响该过程的机制都会影响免疫评分的高低,而淋巴细胞亚群分析正是检测免疫功能的重要指标。因此,对患者行淋巴细胞亚群检测可侧面反映患者免疫功能状态,有助于提升肿瘤预后评估,更好地识别有肿瘤高复发风险的患者,预测免疫治疗疗效,进而提高临床治疗的精准性。目的:观察II期伴高危因素至IIIC期结直肠癌术后患者应用奥沙利铂+卡培他滨方案化疗前后外周血淋巴细胞亚群水平变化,探讨奥沙利铂+卡培他滨方案化疗对免疫功能状态的影响,辅助评估患者预后,用于临床决策,提高临床治疗的准确性。方法:选取河南省人民医院2018年8月至2020年2月于胃肠外科行手术治疗,术后病理分期为II期伴高危因素至III期结直肠癌术后患者62例为结直肠癌组,健康体检者84例为对照组。结直肠癌患者术后给予奥沙利铂130 mg/m~2,静脉滴注,2 h滴注完毕,第1天;卡培他滨1 000 mg/m~2,口服,2次/d,第1~14天;21天为1个周期,用药足8周期或出现不可耐受毒性或复发转移停药。结直肠癌组于第1、3、5周期化疗前1天,对照组于体检日采集外周血标本,应用流式细胞仪检测外周血淋巴细胞亚群百分比。比较结直肠癌组第1周期化疗前与对照组外周血淋巴细胞亚群百分比,比较结直肠癌术后患者第1、3、5周期化疗前1天外周血淋巴细胞亚群百分比。结果:结直肠癌组第1周期化疗前1天CD3+CD4+T细胞百分比[(41.12±8.07)%]、CD3+CD4+/CD3+CD8+T细胞比值[(1.57±0.61)]、CD19+B细胞百分比[(9.10±3.32)%]、CD3-CD16+/56+自然杀伤(natural killer,NK)细胞百分比[(17.56±9.28)%]均低于对照组[(44.96±6.34)%、(1.97±0.64)、(13.93±5.16)%、(20.70±7.55)%](P<0.05),CD3+CD8+T细胞百分比[(26.58±8.29)%]高于对照组[(21.94±7.88)%](P<0.05),CD3+T细胞百分比[(71.79±9.17)%]与对照组[(70.90±8.37)%]比较差异无统计学意义(P>0.05)。结直肠癌术后患者第3、5周期化疗前1 d CD3+CD4+T细胞百分比[(42.31±8.13)%、(43.31±8.13)%]、CD3+CD4+/CD3+CD8+T细胞比值[(1.67±0.69)、(1.76±0.64)]高于第1周期化疗前1 d[(41.12±8.07)%、(1.57±0.61)](P<0.05),CD19+B细胞百分比[(8.36±3.58)%、(8.18±2.29)%]低于第1周期化疗前1d[(9.10±3.32)%](P<0.05),CD3+T细胞百分比[(71.86±10.71)%、(72.56±11.45)%]、CD3+CD8+T细胞百分比[(28.22±11.82)%、(27.46±10.57)%]、CD3-CD16+/56+NK细胞百分比[(19.05±10.13)%、(18.63±11.66)%]与第1周期化疗前1 d[(71.79±9.17)%、(26.58±8.29)%、(17.56±9.28)%]比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:结直肠癌术后患者同对照组相比部分免疫功能降低;应用奥沙利铂联合卡培他滨方案辅助化疗可增强T细胞参与的细胞免疫功能,或从该化疗方案中获益,提示较好预后;Xelox方案辅助化疗抑制CD19+B细胞相关的体液免疫,对CD3-CD16+/56+NK细胞参与的固有免疫未见明显影响。
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