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背景与目的:肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位,其中接近80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）,确诊时80%以上是中晚期肺癌,其5年生存率仅为19.8%。靶向治疗是晚期NSCLC精准医疗的重要组成部分,测序技术的发展促进了多种NSCLC驱动基因的发现,驱动基因阳性的患者可以使用相应的靶向药物治疗。其中间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）是晚期NSCLC中一种常见驱动基因,棘皮动物微管相关蛋白4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4）为最常见的ALK融合伴侣。克唑替尼（Crizotinib）是美国食品药品监督管理局（food and drug administration,FDA）批准的第一种ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）,可显著延长患者的无进展生存期（progress free survival,PFS）和总生存期（overall survival,OS）。但不同患者接受Crizotinib治疗后的疗效存在较大的差异,哪些分子机制导致了疗效的异质性,目前尚未明确。数项研究报道了ALK不同融合变体与Crizotinib临床疗效的相关性,但产生了不同的结果。本研究回顾性分析了110例ALK阳性患者不同融合变体在中国NSCLC人群中的分布,并进一步探究了其与Crizotinib临床疗效的相关性。方法:我们回顾性分析了于2014年12月至2017年5月就诊于四个肿瘤中心（天津医科大学肿瘤医院,中国医学科学院肿瘤医院,北京协和医院,北京大学深圳医院）的1971例NSCLC患者的基因组谱与临床资料,样本均在获得美国临床实验室改进法案修正案（clinical laboratory improvement act,CLIA）认证的临床实验室中通过下一代测序（next generation sequencing,NGS）进行检测。使用 Kaplan-Meier法对Crizotinib治疗后的110例ALK阳性晚期NSCLC患者进行生存分析,并进行Log-rank显著性检验。根据Cox比例回归风险模型进行多因素分析。采用卡方或费希尔精确检验比较组间基线临床病理特征的差异。结果:1.我们的研究结果显示（110/1971,5.6%）的NSCLC患者发生ALK基因重排,在（36/110,32.7%）患者中检出了其他ALK融合伴侣,有（22/110,20%）患者在同一个样本检出多个ALK重排,共检出134个ALK重排及39种不同的ALK融合伴侣。最常见的ALK融合伴侣是EML4（96/110,87.3%）,变体3（41/96,42.7%）是主要EML4-ALK融合亚型,其次是变体1（39/96,40.6%）与变体2（10/96,10.4%）,仅1例患者检出变体5（1/96,1.0%）。2.对Crizotinib治疗后的ALK阳性晚期NSCLC患者（n=110）进行生存分析,EML4-ALK重排与非EML4-ALK重排患者的mPFS（9.4 vs 14.5个月,P=0.207）和mOS（35.1 vs 35.5个月,P=0.678）均无显著差异。根据患者年龄（≥40和<40）对患者分组进一步分析,亦均无显著差异（7.3 vs 11.3个月,P=0.427;25.4 vs 35.5个月,P=0.686）。对Crizotinib不同治疗线数的患者进行生存分析,结果显示各组患者的mPFS和mOS均无显著差异(1st vs 2nd vs 3rd线:11.3 vs 9.1 vs 7.0个月,P=0.171;35.1 vs 35.5个月vs未达到,P=0.922)。3.对EML4-ALK阳性的患者（n=96）进行生存分析,结果显示变体3和变体5患者的mPFS（8.6 vs 11.3个月,P=0.046）和mOS（31 vs 37.6个月,P=0.026）均显著差于其他变体患者。Cox多因素分析显示变体3和变体5是PFS（hazard ratio,2.0;95%CI,1.01-4.0;P=0.046）和OS（hazard ratio,2.99;95%CI,1.011-8.87;P=0.048）的独立影响因素。此外,我们发现具有多个ALK重排患者的mPFS（7.2 vs10.0个月,P=0.040）和mOS（20.0 vs 36.0个月,P=0.029）均显著差于单个EML4-ALK重排的患者。Cox多因素分析显示多个ALK重排是PFS（hazard ratio,5.2;95%CI,2.16-12.7;P<0.001）和OS（hazard ratio,6.27;95%CI,1.787-22.04;P=0.004）的独立影响因素。以上各组间的基线临床病理特征是非常均衡的,差异均无统计学意义。结论:1.NGS在中国NSCLC人群中筛查ALK重排的检出率为5.6%,最常见的ALK融合伴侣是EML4（87.3%）,变体3是主要EML4-ALK融合亚型（42.7%）,其次是变体1（40.6%）与变体2（10.4%）。2.变体3和变体5以及多个ALK重排是患者PFS和OS的独立影响因素。因此,通过ALK融合基因的不同变体对晚期NSCLC患者进行更精确的分层,有助于预测不同患者对Crizotinib的临床疗效。3.本研究有助于解释Crizotinib在ALK阳性的晚期NSCLC患者中临床疗效的异质性,仍需要进行前瞻性的多中心研究,以进一步明确ALK变体类型与Crizotinib临床疗效之间关系。