【摘 要】
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根据全球癌症数据预测,2020年结直肠癌死亡病例为93.5万例,约占全球癌症死亡病例的9.4%,结直肠癌已经成为全球死亡率第二大的恶性肿瘤。放疗是结直肠癌治疗方法之一,具有缩小肿瘤体积、减少远处转移等优势,然而肿瘤的辐射抗性是引起结直肠癌放疗失败的重要原因。研究发现长链非编码RNA（lncRNA）H19（以下简称H19）作为癌基因与结直肠癌的预后不良相关,并通过各种机制如miRNA海绵、RNA结合
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)
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根据全球癌症数据预测,2020年结直肠癌死亡病例为93.5万例,约占全球癌症死亡病例的9.4%,结直肠癌已经成为全球死亡率第二大的恶性肿瘤。放疗是结直肠癌治疗方法之一,具有缩小肿瘤体积、减少远处转移等优势,然而肿瘤的辐射抗性是引起结直肠癌放疗失败的重要原因。研究发现长链非编码RNA（lncRNA）H19（以下简称H19）作为癌基因与结直肠癌的预后不良相关,并通过各种机制如miRNA海绵、RNA结合蛋白等参与结直肠癌细胞的增殖、上皮间充质转化、自噬、化疗耐药、侵袭和迁移等生物过程。然而H19是否参与结直肠癌辐射敏感性的调控直到目前尚不清楚。本论文研究了X射线辐射后,H19对结肠癌细胞辐射敏感性的调控作用及其机制,旨在为结直肠癌的预后评估及提高放疗疗效提供潜在靶点。本论文首先运用生物信息学方法,使用TCGA、ln CAR等数据库获取了H19在结肠癌中的表达及临床预后的数据,分析其相关性。接下来采用RT-q PCR检测X射线辐射后三株结肠癌细胞系中H19表达的变化,利用克隆形成实验比较H19表达不同细胞株其辐射敏感性的差异。采用CCK-8、Ed U及克隆形成等方法研究了沉默及过表达H19对结肠癌细胞增殖、DNA复制及辐射敏感性的影响。生物信息学预测H19下游的miRNA,采用RT-q PCR筛选及双荧光素酶实验验证H19与miR-193b-3p是否结合,运用CCK8、Ed U及克隆形成实验探究miR-193b-3p对结肠癌辐射敏感性的调控作用。然后采用一系列分子生物学手段,预测、筛选并最终验证了MDM2是否为miR-193b-3p的下游m RNA,并探讨MDM2对结肠癌细胞辐射增敏作用。采用流式细胞分析和免疫印迹实验探讨X射线辐射后H19、miR-193b-3p及MDM2对细胞周期分布的影响。最后通过援救实验,验证了H19/miR-193b-3p/MDM2信号轴的正确性。研究结果表明:（1）H19在结肠癌组织中的表达均高于正常的结肠上皮组织,并且H19的表达与临床病理和肿瘤TNM分期显著相关。另外,数据显示H19的高表达与结肠癌患者的不良预后呈正相关,因此H19有可能作为结肠癌预后评估的指标之一。（2）X射线辐射后H19在三株结肠癌细胞系中的表达均有所升高,且H19的高表达与结肠癌细胞的辐射抗性呈正相关。（3）在HCT116和HT29细胞中沉默H19抑制了辐照后细胞的增殖、DNA合成以及克隆形成。而过表达H19则促进HT29和SW620细胞辐照后的这些效应。同时对细胞周期进行分析发现辐射和沉默H19联合处理促进了细胞G2/M期阻滞。（4）结肠癌细胞中miR-193b-3p表达与H19呈负相关,两者存在直接结合作用。上调miR-193b-3p对结肠癌细胞的增殖、DNA合成及克隆形成具有抑制作用,并且上调miR-193b-3p能够将辐射引起的G2/M阻滞移行至G0/G1期。（5）结肠癌细胞中,沉默H19或上调miR-193b-3p可以抑制MDM2表达,并且miR-193b-3p和MDM2存在相互结合作用。下调MDM2抑制了细胞增殖、DNA合成和克隆形成的能力。沉默MDM2可以将辐射引起的G2/M阻滞移行至G0/G1期。（6）上调miR-193b-3p的表达可以逆转过表达H19对细胞增殖的促进作用。同样,沉默MDM2也可以抑制细胞增殖,解除过表达H19的促进增殖作用。上述结果表明H19通过miR-193b-3p/MDM2信号轴影响细胞周期分布,从而增强结肠癌细胞对X射线的辐射抗性,H19有望成为结直肠癌辐射增敏的潜在靶点和结直肠癌预后评估的生物标志物。
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