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胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素激素(GIP)是由胃肠道分泌的两种重要肠促胰岛素,是胰岛素分泌和控制血糖稳定的重要调节因子。肠促胰岛素可以促进胰岛素分泌控制餐后血糖处于正常水平。但是,组织中普遍存在着二肽基肽酶-4(DPP-4),可以使GLP-1和GIP迅速降解从而丧失生物活性,进而无法促进胰岛素分泌。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4来延长GLP-1和GIP的生物活性,从而间接地促进了胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌、保护了胰岛β细胞、增加胰岛素敏感性和延缓胃排空,最终达到控制血糖稳定的目的。维达列汀是由瑞士诺华公司开发的新型DPP-4抑制剂,2008年经欧盟批准上市的抗Ⅱ型糖尿病新药,是一种竞争性、可逆性、选择性的DPP-4抑制剂。因此研究其制备工艺和结构改造具有重大意义。本文以L-脯氨酸和盐酸金刚烷胺为原料,分别得到维达列汀的重要中间体N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯和3-氨基金刚烷-1-醇。并进一步制备得到维达列汀。本文的第二个任务是对维达列汀进行结构改造,在目标化合物设计中,有文献报道维达列汀经硫辛酸酰化后得到硫辛酰维达列汀,经过药理实验显示改造后衍生物降糖活性增加。借鉴硫辛酰维达列汀的成功经验,我们对维达列汀进行了结构改造,本文用肉桂酰氯、邻氯苯甲酰氯、3,5-二硝基苯甲酰氯、对维达列汀进行改造。同时,在对维达列汀的构效关系理解上,结合药物设计的基本原理和DPP-4作用机制,我们利用与N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯结构相似的4-氯乙酰氨基-N-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺对其进行替代,成功得到了4个新衍生物。并进行了纯度测定和结构表征。本文第三个任务是对衍生物进行活性筛选,主要通过新衍生物抑制DPP-4酶活性一半时抑制剂的浓度(IC50)的测定,从而对4个新衍生物的DPP-4酶抑制效果进行比较,以期望筛选出抑制活性更高的新候选化合物。