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卵巢癌（Ovarian cancer）是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤,超过60%的患者在确诊时已成为晚期癌症,5年生存率仅为26.3%。目前,卵巢癌的一线疗法是手术切除和基于铂类、紫杉醇类药物的化疗,靶向药物主要为血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）抑制剂和聚ADP-核糖体聚合酶（Poly-ADP-ribose polymerase,PARP）抑制剂,但由于存在化疗毒副作用、晚期转移以及耐药和复发等问题,多年以来其临床治疗效果非常有限,开发新型靶向药物改善卵巢癌的疗效及预后意义重大。研究表明,B细胞淋巴瘤因子6（B cell lymphoma 6,BCL6）与卵巢癌的发生发展密切相关,BCL6的高表达不但会促进卵巢癌细胞的增殖和转移,诱导卵巢癌细胞产生耐药,而且与卵巢癌恶性程度增加、患者预后差、生存期降低密切相关,靶向BCL6是治疗卵巢癌的潜在新策略。但目前已报道的BCL6抑制剂存在靶向性弱、抗肿瘤活性低、溶解性差等问题,限制了其进入临床应用。因此本课题的研究目标是筛选出新型高效的BCL6抑制剂,并在卵巢癌中进行抗肿瘤药效评估和初步机理研究,为BCL6高表达的晚期卵巢癌患者带来新的潜在靶向治疗药物。为此,本课题建立了靶向BCL6 BTB（Bric-a-brac,tramtrack,broad complex,BTB）结构域的高通量药物筛选系统以及多种体外细胞模型和体内移植瘤动物模型,筛选到了新型小分子化合物WK369。在分子水平,WK369可以竞争性结合到BCL6蛋白N端的BTB结构域,阻断BCL6与其转录共抑制子的相互作用,抑制BCL6发挥转录活性。在细胞水平,WK369显著抑制BCL6高表达卵巢癌细胞的增殖和迁移,促进其发生周期阻滞和凋亡。在动物水平,WK369在体内具备生物活性和靶向性,显著抑制小鼠生发中心的形成以及BCL6高表达卵巢癌肿瘤的生长和转移,效果显著优于阳性化合物FX1,并且在给药过程中未显示明显毒副作用。机制研究发现,WK369通过上调BCL6下游P53、CDKN1A、ATR等DNA损伤修复、周期和凋亡相关靶基因的表达,并抑制BCL6下游AKT、MEK/ERK信号通路达到抗肿瘤的效果。综上,新型小分子化合物WK369有望成为靶向BCL6治疗晚期卵巢癌的候选化合物。