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概述:结直肠癌是我国常见恶性肿瘤,其发病率位居所有恶性肿瘤的第三位,死亡率位居第五位。在过去30年中,由于对筛查的重视程度提高和新型靶向治疗药物的逐渐面世,结直肠癌患者的总体生存时间已有很大延长,然而结直肠癌的5年总体生存率仍然只有约68%,我国则更低一些。特别需要注意的是,即使经过根治性手术和术后辅助治疗等综合治疗,仍然有近1/3之一的结直肠癌患者将经历复发转移,而转移性结直肠癌的5年生存率仅约13%。如果能够早期预测复发风险及预后,并加强对相应患者的监测或采取更个体化的治疗,那么就有可能提高结直肠癌的治愈率及进一步提高5年生存率。目前,术后病理分期仍然是结直肠癌最主要的复发及预后预测因素,然而临床上可以观察到结直肠癌患者间的复发风险和预后具有独立于分期的差异,提示分子异质性的存在以及对分子预测标志物的需求。羧基张力样(C-terminal tensin-like,CTEN)蛋白或称tensin4,由TNS4基因编码,属于紧张素粘着家族,在细胞粘附、运动及信号转导等方面有重要生理功能。同时,研究也发现CTEN与包括结直肠癌在内的肿瘤细胞增殖、凋亡及转移等有关,是一新的原癌基因。但是,之前基于西方国家人群的研究未能证实CTEN是结直肠癌的独立预后因素。此外,我国结直肠癌具有一些不同于西方国家的特征,例如中位发病年龄提前等,但尚无CTEN在我国结直肠癌患者中的研究报道。综上,本项目的科学假设为:CTEN与中国结直肠癌患者的临床病理特征及预后相关。通过回顾性队列研究方法,本项目基于江苏大学附属医院的结直肠癌患者人群,对上述科学假设予以验证。本项目的结果提示,CTEN可以作为中国结直肠癌患者复发风险及预后预测的候选分子标志物,基于CTEN的检测可能有利于结直肠癌术后的复发监测,也有利于进一步提高结直肠癌的治愈率和5年生存率。研究背景:结直肠癌术后复发率高且预后存在较大个体差异,术后病理分期并不能完全满足复发风险和预后预测的需要,而相关分子标志物仍然缺乏。CTEN是与结直肠癌发病有关的原癌基因,但其预后作用仍有待证明。目的:通过研究CTEN蛋白表达水平与结直肠癌患者临床病理特征及预后的关系,初步揭示CTEN在中国结直肠癌中的临床意义,为结直肠癌复发风险和预后的预测提供候选分子标志。方法:回顾性筛选2010年1月1日至2012年12月30日间在江苏大学附属医院手术的结直肠癌患者,并收集石蜡包埋的组织样本。纳入标准:(1)病理学确诊为结直肠腺癌。(2)有完整的临床病理及随访资料。排除标准:(1)病理学确诊为鳞癌、类癌及神经内分泌癌等特殊病理类型。(2)患者术前接受放化疗或者生物靶向治疗。采用免疫组织化学染色检测结直肠癌及其癌旁组织中CTEN蛋白的表达。免疫组化评分采用半定量法。分析CTEN蛋白表达水平与结直肠癌患者临床病理特征及无病生存(disease-free survival,DFS)和总生存(overall survival,OS)的关系。DFS定义为手术日期直到复发、转移或随访截止日期的时间。OS定义为手术日期直到随访截止或肿瘤相关死亡日期的时间。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,Log-rank检验进行生存分析。单因素及多因素COX比例风险模型分析预后因素,并计算危害比(hazard ratio,HR)和其95%可信区间(confidence interval,CI)。双侧p<0.05被认为有统计学显著性。结果:1.结直肠癌组织和配对的癌旁正常组织中CTEN蛋白表达情况:CTEN蛋白在结直肠癌组织的阳性表达率为92.2%(141/153),在癌旁正常组织中的阳性表达率为20.3%(31/153),两者间差异显著(p<0.001)。其中,结直肠癌组织中的高表达率为36.0%(55/153),癌旁正常组织中的高表达率为6.5%(10/153),两者间差异显著(p<0.001)。2.CTEN蛋白表达水平与结直肠癌患者临床病理特征的关系:最大径≥5cm的肿瘤中CTEN蛋白高表达率为65.6%,最大径<5cm的肿瘤中CTEN蛋白高表达率为16.3%,两者间差异显著(p<0.001)。有神经和/或脉管侵犯的肿瘤中CTEN蛋白高表达率为42.4%,无神经和/或脉管侵犯的肿瘤中CTEN蛋白高表达率为26.2%,两者间差异显著(p=0.041)。IV期肿瘤中CTEN蛋白高表达率为54.8%,I-III肿瘤中CTEN蛋白高表达率为31.2%,两者间差异显著(p=0.014)。3.CTEN蛋白表达水平与I-III期结直肠癌患者DFS的关系:中位随访时间为27.53(4.84-62.33)月。中位DFS在CTEN蛋白高表达和低表达组均未达到。CTEN蛋白高表达组的3年DFS为50.2%(95%CI:34.4-64.1),低表达组的3年DFS为76.9%(95%CI:65.2-85.1),两者间有显著差异(p<0.001)。单因素COX回归分析显示,肿瘤最大径(HR=2.98;95%CI:1.59-5.62;p=0.001)、神经和/或脉管侵犯(HR=2.37;95%CI:1.18~4.78;p=0.015)、TNM分期(HR=4.54;95%CI:2.07-9.93;p<0.001)以及CTEN蛋白表达水平(HR=3.27;95%CI:1.74-6.16;p<0.001)与DFS显著相关。多因素COX回归分析显示,TNM分期(HR=3.51;95%CI:1.58-7.78;p=0.002)和CTEN蛋白表达水平(HR=2.24;95%CI:1.08-4.64;p=0.031)是DFS的独立预测因素。4.CTEN蛋白表达水平与结直肠癌患者OS的关系:CTEN高表达组的中位OS为27.4个月,CTEN低表达组的中位OS尚未达到。CTEN高表达组的3年OS为39.7%(95%CI:23.8-55.3),低表达组的3年OS为74.1%(95%CI:62.8-82.4),两者间有显著差异(p<0.001)。单因素COX回归分析显示,肿瘤最大径(HR=4.39;95%CI:2.49-7.74;p<0.001)、组织学分级(HR=2.08;95%CI:2.21-3.55;p=0.008)、神经和/或脉管侵犯(HR=3.56;95%CI:1.82-6.95;p<0.001)、TNM分期(HR=5.73;95%CI:3.29-9.98;p<0.001)以及CTEN蛋白表达水平(HR=2.85;95%CI:1.66-4.89;p<0.001)与OS显著相关。多因素COX回归分析显示,肿瘤最大径(HR=2.24;95%CI:1.13-4.20;p=0.035)、TNM分期(HR=3.57;95%CI:1.94-6.59;p<0.001)和CTEN蛋白表达水平(HR=2.03;95%CI:1.03-3.98;p=0.040)是OS的独立预测因素。结论:CTEN蛋白表达水平在结直肠癌组织中显著上调,并与结直肠癌患者特定临床病理特征显著相关,也是DFS和OS的独立预测因素。CTEN可以作为中国结直肠癌患者复发风险及预后预测的候选分子标志物。