糖尿病，尤其是II型糖尿病，是当今世界威胁人类生活质量的重大疾病之一。药理学和临床研究已经证实绝大部分的II型糖尿病是由于胰岛素抵抗所致，而约90％的胰岛素抵抗又是由于胰岛素与受体结合后的异常信号传导所引起的。在胰岛素通路中进行信号负调节的PTP1B是一个具有使胰岛素受体去磷酸化作用的磷酸酯酶，是目前确证的治疗II型糖尿病的重要分子靶点。然而，以天然产物资源，特别是中药资源出发的PTP1B抑制剂尚少见。因此，以治疗糖尿病的中草药作为资源库通过高通量筛选得到的PTP1B小分子抑制剂，再在其基础上进行深入的构效关系研究和生物学评价对于发展通过PTP1B起治疗糖尿病作用的新型药物先导化合物具有十分重要的意义。　　 本论文首先对自PTP1B发现以来的生物学、药理学和抑制剂研究做了简要而系统的总结。　　 论文的第一部分工作，是以通过高通量筛选得到的天然PTP1B抑制剂——齐敦果酸及其它类似母核的三萜类结构作为基础，选取了易于商业化得到的齐敦果酸作为进一步研究的起点。针对它的结构特点，在3位和28位分别设计并合成了一系列活性优良的抑制剂。我们发现将齐敦果酸28位延长后连接具有芳香环结构的α氨基酸可以较大的提高其抑制活性；而对于3位，连接对羧基苄醚也会使抑制活性得到较大提高。于是，我们将两个思路合而为一，设计并合成了3位和28位分别具有以上结构的化合物89，其对PTP1B的抑制活性比母体提高了30倍。　　 针对这样一系列化合物，我们还在酶动力学、与其他磷酸酯酶选择性和细胞水平上进行了全面的评价。值得一提的是化合物89在增加IR磷酸化和葡萄糖吸收两个细胞模型上都具有明显的效果，这与之前的非天然产物来源的PTP1B抑制剂大都无法透过细胞膜形成了鲜明的对比。最后，本工作还选取了其中一个化合物66(50mg/kg)在高脂肪动物模型上进行评价，发现其降血糖效果与罗格列酮(10mg/kg)相当。这些都为本类抑制剂的开发应用提供了坚实的科学基础。　　 本论文的第二部分工作来源于在糖尿病相关细胞模型上发现的一个具有很强活性小分子(+)-rutamarin。而后在对其细胞通路的研究中发现，它所作用的一个重要分子物质基础是通过抑制PTPlB而增强PI3K-AKT/PKB通路的信号传导。但由于(+)-rutamarin在植物中含量较为稀少，无法满足进一步生物实验，特别是动物实验的需求。于是，我们这部分工作主要是对(+)-rutamarin进行全合成研究。　　 (+)-Rutamarin的香豆素部分，我们采用未见文献报道的aldol缩合，然后一锅法酯化关环而实现；(+)-rutamarin苯并二氢呋喃部分，我们亦采用了未见报道的分子内Mitsunabo反应关环，其中的手性中心是由标准的sharpless双羟化建立，具有高ee值和高产率的特点。最终，我们以12％的总产率和98.7％的ee值首次实现了(+)-rutarnarin的手性全合成；同时，我们还以17％的高产率实现了其消旋体的合成，比之以前文献报道的产率提高了2.5倍。整条路线具有高产率高ee值的特点，将会成为合成此类直型二氢苯并呋喃香豆素的流行方法。除此之外，还对此结构进行了初步的构效关系探索，为进一步提高此类化合物的活性打下了良好基础。