自身免疫性疾病是由于机体对自身的组织器官发生免疫应答,对其进行免疫攻击,从而造成机体组织损伤而引发的疾病。常见的自身免疫性疾病包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病、银屑病和系统性红斑狼疮等。近年来,越来越多的证据表明Th17细胞的分化缺陷以及IL-17信号通路的异常介导了多种自身免疫性疾病的发生。全基因组关联分析（Genome Wide Association Study,GWAS）数据显示众多基因的单核苷酸多态性与自身免疫性疾病的易感性之间存在密切联系,其中包括T细胞活化的Rho GTP酶激活蛋白（T cell activation Rho GTPase activating protein,TAGAP）编码基因与长链非编码RNA（long noncoding RNA,lnc RNA）TRAF3IP2-AS1的变异。探究它们参与自身免疫性疾病发生的分子机制对于理解疾病的发生以及探索疾病的治疗线索具有非常重要的意义。已知,TAGAP基因的多种单核苷酸变异与多发性硬化症等自身免疫性疾病和真菌血症的易感性显著相关,但其在疾病发生发展中发挥作用的具体机制目前还不是十分清楚。首先,我们通过细胞水平的研究,发现TAGAP分子介导了巨噬细胞和树突状细胞的抗真菌免疫信号激活以及相关炎性细胞因子的表达。通过进一步的分子机制研究,我们发现在特异性配体激活的抗真菌免疫信号通路中,Syk招募并激活受体酪氨酸激酶EPHB2。活化的EPHB2通过介导TAGAP-Y310位点发生磷酸化修饰促使后者招募CARD9分子,进而介导下游信号通路的激活。Th17细胞在抵抗真菌感染的过程中发挥着重要的作用。利用TAGAP基因敲除小鼠,我们发现由于TAGAP介导的抗真菌固有免疫功能的缺陷,导致Th17细胞的分化减少。Th17细胞的分化异常与多种自身免疫性疾病的发生密切相关。我们分别对TAGAP杂合和敲除小鼠进行实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE）模型诱导,发现由于Th17细胞的分化缺陷,TAGAP敲除小鼠对EAE的抵抗能力增强。此外,我们发现两种上市药物（Vandetanib和Dasatinib）通过抑制EPHB2的激酶活性抑制Th17细胞的体内分化,进而缓解了小鼠EAE的发病程度。总之,对TAGAP的研究结果表明:TAGAP通过介导抗真菌固有免疫信号通路的激活和相关细胞因子的表达,促进Th17细胞的分化并促进小鼠EAE的发生发展。同时,我们的研究还提示TAGAP和EPHB2是治疗人多发性硬化症的潜在靶点。在人体中,Th17细胞主要通过分泌IL-17抵抗真菌感染。但IL-17是一种炎症细胞因子,可通过介导IL-17信号通路的激活发挥促炎症作用。因此,IL-17信号通路的异常与多种自身免疫疾病的发生发展密切相关。作为IL-17信号通路中的重要接头蛋白,TRAF3IP2（编码蛋白是Act1）的变异也与多种自身免疫疾病的发生密切相关。据报道,TRAF3IP2基因内含子区的一个单核苷酸变异（rs13210247）与人类银屑病的易感性显著相关。该变异位于TRAF3IP2的反义lnc RNA TRAF3IP2-AS1的第四号外显子区（TRAF3IP2-AS1-A4165G）。我们对TRAF3IP2-AS1的功能进行了研究,发现它通过招募SRSF10抑制Act1的转录因子IRF1的表达,进而下调Act1的水平,并抑制IL-17信号通路的激活。同时,我们还发现TRAF3IP2-AS1的单核苷酸变异rs13210247（A4165G）是一个功能获得性变异体,它通过增强与SRSF10的结合,对Act1的表达和IL-17信号通路的激活发挥更强的抑制作用。此外,我们发现小鼠的lnc RNA E130307A14-Rik是人TRAF3IP2-AS1的同源基因,它同样能够抑制小鼠Act1的表达以及IL-17信号通路的激活。通过给小鼠注射慢病毒表达的E130307A14-Rik或SRSF10可以显著缓解小鼠的银屑病和实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状,提示TRAF3IP2-AS1和SRSF10可以作为人银屑病以及多发性硬化症治疗的潜在靶点。综上所述,本研究不仅系统的阐明了TAGAP和lnc RNA TRAF3IP2-AS1介导自身免疫性疾病发生发展的分子机制,还进一步表明EPHB2、TRAF3IP2-AS1和SRSF10可以作为治疗Th17细胞相关的自身免疫性疾病（如银屑病和多发性硬化症）的潜在靶点。