【摘 要】
：
LSD1（lysine specific demethylase 1）是第一个被发现的组蛋白赖氨酸脱甲基酶,可特异性地去甲基化组蛋白H3K4me1/2、H3K9me1/2以及非组蛋白底物,这与包括细胞增殖和分化、胚胎发育和癌症在内的一系列关键细胞过程的转录调控相关。研究报道LSD1在多种肿瘤细胞中过表达,可导致如实体瘤、血液疾病和炎症等相关疾病的发生。LSD1单独存在时不能够去甲基化核小体上的组蛋
论文部分内容阅读
LSD1（lysine specific demethylase 1）是第一个被发现的组蛋白赖氨酸脱甲基酶,可特异性地去甲基化组蛋白H3K4me1/2、H3K9me1/2以及非组蛋白底物,这与包括细胞增殖和分化、胚胎发育和癌症在内的一系列关键细胞过程的转录调控相关。研究报道LSD1在多种肿瘤细胞中过表达,可导致如实体瘤、血液疾病和炎症等相关疾病的发生。LSD1单独存在时不能够去甲基化核小体上的组蛋白,需要在Co REST（Co-repressor of RE1-silencing transcription factor）的辅助下才能完成该过程。因此以LSD1-Co REST为基础开展的一系列研究能够更加真实模拟LSD1在体内的去甲基过程。基于此本课题主要以LSD1-Co REST复合蛋白为基础开展了相关研究。已知小分子抑制剂在LSD1上主要有FAD结合位点、H3底物结合位点及重叠于FAD和H3底物间的部分共三种结合类型。目前已有几个LSD1-Co REST抑制剂正在参与临床评估实验,但LSD1-Co REST抑制剂面临着未上市、临床期抑制剂数目较少及部分抑制剂因毒性较大退出临床实验等问题,基于此本课题将三种结合类型的LSD1-Co REST抑制剂结合多重抑制实验原理对抑制剂的联用效果进行了初步探索。本课题的研究内容主要分为三个部分,第一部分:利用分子克隆、大肠杆菌表达及蛋白纯化等生物技术手段获得重组融合蛋白LSD1和Co REST,并将LSD1和Co REST蛋白按一定比例进行孵育结合获得目的蛋白LSD1-Co REST并建立LSD1-Co REST复合体小分子抑制剂高通量筛选平台;第二部分:通过LSD1-Co REST复合体小分子抑制剂筛选平台进行化合物的大批量初筛过程,探索发现结构新颖的LSD1-Co REST抑制剂,并选取一部分代表性的化合物进行分子水平的评价过程;第三部分:结合多重抑制实验原理将LSD1-Co REST三种不同结合类型的小分子抑制剂进行联合用药,初步探索LSD1-Co REST抑制剂间的联用效果。实验过程中发现当先加入不可逆抑制剂时,抑制剂间的联用效果均为协同关系即联用后抑制作用增强。因此希望本课题的研究能够为LSD1-Co REST抑制剂面临的问题提供新的解决策略和方向。
其他文献
随着地图研究维度从二维向三维扩展,对地图符号认知已经不能满足要求,更关心的是人在地理场景中获取信息背后的机理。本论文构建了人类在三维场景地图阅读过程中视觉注意力模型,为解决三维场景地图视觉注意力定量化问题提供了一定的参考方法。研究从视觉注意力模型在三维场景地图认知中的应用问题入手,开展了眼动数据与视觉显著度、视觉因子关系模型的研究。首先,利用眼球追踪技术获取被试在桌面环境中浏览街景地图时的注视行为
长期以来,我国各级地方政府融资平台一直扮演着基础设施建设、拉动内需和刺激经济的角色,对提高我国的城市发展和完善基础设施具有重大意义。自2008年的经济危机以来,我国央行对融资平台的调控力度明显加大,违规融资和过度举债现象得到了缓解。但是,由于初期大量的负债累积,使得各个层次的融资平台都面临着偿债的巨大压力,而资金来源的紧缩,导致其未来债务难以稳定偿还。近年来资本市场上频繁发生的“爆雷”事件,在一定
改革开放以来,全国各地开发区如雨后春笋般纷纷出现,开发区因国家、省、市政策的加持,成为经济发展的高地。但工业企业密集度较高、各类项目布局较密且片面追求生产效率和建设速度的开发区成了各类安全事故的高发区。安全生产事故的发生不仅给国家、社会、企业造成了巨大的财产损失,也给从业者的生命健康造成严重地威胁。如何提升开发区的安全生产工作水平是当前亟须研究的问题。安全生产网格化在这一背景下应运而生,通过全覆盖
统计是国家宏观调控的重要依据。统计结果能否真实反映经济社会发展状况,揭示经济社会运行的规律,能否在为党和政府制定政策以及企业和居民科学决策中充当参谋作用,能否引导和促进科学发展,都取决于统计数据质量水平。随着进入新时代,党中央、国务院对深化统计改革作出重要决策部署,对统计数据质量也提出了更高的要求,统计数据质量已经成为衡量统计工作的核心指标。而地方政府统计机构作为统计数据资源的直接接触者,统计数据
永磁同步电机以其结构简单、体积小、功率密度高、动态性能优越等诸多优势特性,被广泛应用于多种不同行业。无位置传感器控制技术解决了传统机械传感器的高成本和高度复杂性的弊端,增加了系统结构的紧凑性和恶劣环境下的适用性。本文以内置式永磁同步电动机为主要研究对象,以实现全速域下转子位置和速度的精确观测为研究目标,针对传统的无位置传感器控制方式中存在的一些问题,提出相应的解决方案。本文在中高速域采用改进的滑模
随着中国经济的蓬勃发展,工业化、城镇化进程加快,空气污染问题加重,居民的心脑血管疾病危险因素普遍暴露,导致人群的心脑血管疾病发病率和死亡率不断上升,严重威胁居民健康。河南省具有人口基数大、聚集程度高、人群流动大、医疗资源分配不均等特征,在全国范围内有一定的代表性。因此,探究河南省心脑血管疾病的时空分布特征及影响因素,可以为当地心脑血管疾病防控干预政策的制定以及医疗资源的精准投放提供科学、合理的优化
土地利用/覆盖变化是人类活动和自然环境相互影响的结果,在全球变化过程中占据十分重要的地位。随着全球经济的迅速发展,人类活动对自然的改造愈加频繁,特别是经济发展迅速的城市,土地利用/覆盖状况变化显著,土地矛盾和环境问题日益突出,因此研究土地利用变化及其驱动因素对于土地资源的合理规划和可持续利用具有重要意义。本文以郑州市为研究区,基于新型遥感云计算平台Google Earth Engine（GEE）研
随着社会经济的发展,能源短缺与环境污染日益严峻,大力发展清洁可再生能源已成为我国能源发展战略的重要组成部分。光伏发电具有稳定性高、清洁环保等优势,近年来已成为新能源发电中不可或缺的一部分。逆变器是光伏发电系统中的重要组成,其性能影响整个系统的运行。其中,多电平逆变器由于能够提供高质量的交流输出,在直流电转化为交流电方面有其独特优势,在光伏发电系统中被广泛研究。为改善传统多电平逆变器结构复杂、升压困
微电网作为未来智能电网的一种重要形式,不仅可以整合分布式可再生能源、提高可再生能源的利用效率,而且可以增加电网能量来源的多样性、增强电力系统的稳定性。不同类型分布式微源的运行方式及约束条件不同,其接入微电网系统后会给能量管理带来较大的不确定性,这些不确定性给微电网实际运行带来较大的功率偏差,对其稳定经济运行构成威胁。因此对包含不确定性的微电网能量管理开展建模和优化研究具有重要意义。本文针对源荷侧分
黄河流域是中华民族文明的重要发源地,其生态环境是我国生态文明建设的重要组成部分,对其生态环境质量演变趋势及不同驱动因素的影响作用进行分析,对黄河流域生态保护和高质量发展有着重要意义。本研究基于遥感云计算平台Google Earth Engine,调用MODIS遥感地表反射率数据、植被指数数据和地表温度数据,通过主成分分析法构建黄河流域遥感生态指数,利用生态指数分级与差值分析、标准差椭圆、Theil