库欣病又称垂体性皮质醇增多症,由垂体促肾上腺皮质激素腺瘤所致,是内源性库欣综合征最主要的病因;患者面临肿瘤生长及内分泌紊乱双重打击,生活质量差。然而,目前该疾病发生发展的分子机制仍不清楚,缺乏有效的靶向药物治疗方法。本研究旨在探讨库欣病发生的分子机制,从而为该病药物治疗提供分子生物学基础。1)我们收集本研究中心13例库欣病患者肿瘤组织和5例正常人垂体组织应用转录组测序技术进行基因表达谱分析,在检测的99920个基因中,有241个基因表达差异大于2倍,功能涉及细胞外基质、细胞凋亡及激素合成的基因等。在差异表达的基因中,SFRP2下调尤为显著。为进一步阐述该基因在库欣病发生发展中的作用,我们构建了 SFRP2过表达慢病毒,转染AtT20细胞株,进行体外细胞功能学研究,包括细胞增殖、分泌及相关信号通路的激活。结果表明,SFRP2可抑制AtT20细胞增殖、迁移及分泌,并能抑制Wnt/β-catenin信号通路,提示SFRP2抑制细胞增殖和迁移的功能一定程度上是通过拮抗Wnt通路实现的。进一步我们检测到库欣病人肿瘤组织β-catenin的水平也是升高的。同时我们分析了本中心26例库欣病人肿瘤表型与SFRP2表达水平的关系,发现侵袭性肿瘤中SFRP2表达水平低于非侵袭性肿瘤,大腺瘤中SFRP2表达水平明显低于微腺瘤。综上,我们的研究表明,SFRP2基因的沉默可能参与该疾病的肿瘤进展,为库欣病的分子靶向治疗提供了有意义的线索。2)我们用 USP8 抑制剂,9-ehtyloxyimino9H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dicarbonitrile,处理AtT20细胞能够明显抑制细胞增殖、抑制ACTH分泌及促进细胞凋亡,在细胞水平上证明了抑制USP8活性可能对库欣病有治疗作用。3)我们研究发现,冷诱导RNA结合蛋白（CIRP）在垂体ACTH腺瘤中高表达;在小鼠促肾上腺皮质激素肿瘤细胞系AtT20细胞及库欣病裸鼠模型中均具有促进阿片促黑素皮质素原（POMC）基因表达,促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌及细胞增殖作用,且CIRP能上调MAPK通路蛋白ERK1/2的磷酸化水平;而敲除CIRP基因能够逆转上述表型。上述结果提示CIRP可能通过MAPK信号通路参与库欣病的发生。