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在真核细胞中，囊泡运输介导了不同蛋白和膜（通常称之为“货物”）到达不同靶细胞器的运输。运输的过程总体上分为三步:货物被不同的蛋白复合体分拣至不同的囊泡;囊泡-蛋白复合体与分子马达(molecular motor)偶连，从一个膜上剪切或出芽，利用分子马达提供的动力被运输至不同的靶细胞器;最终与不同的靶细胞器识别完成货物卸载。运输的每一步均被与货物分子及其膜相互作用的蛋白复合体严格调控。SNX-retromer就是这样一类介导胞内体货物分选和运输的蛋白复合体。例如，SNX6-retromer介导了cation-independent mannose6-phosphate receptor(CI-MPR)从早期胞内体至高尔基体的运输过程。大量深入的研究致力于回答货物分子是如何被不同的蛋白复合体分拣，以及蛋白复合体是如何介导货物和分子马达偶联，膜曲度的改变和货物囊泡的剪切等问题。然而，该领域的一个重要问题，即分子马达如何将货物精确卸载至某一特定靶细胞器的机制一直悬而未决。磷酸肌醇分子是组成细胞膜及内膜的重要成分。不同货物到达的靶细胞器常含有特异的磷酸肌醇分子，其是否参与货物卸载之前也无研究。所以我们的研究集中在靶细胞器膜特异的磷酸肌醇是否调控其与相应货物分子之间的特异识别，最终使货物卸载。 本研究通过仔细观察SNX6-retromer介导的囊泡货物CI-MPR从胞内体逆向运输至高尔基体的过程，发现:当高尔基体膜中的磷酸肌醇PtdIns(4)P被去除后，SNX6-retromer介导运输的囊泡货物CI-MPR在高尔基体附近大量积累。生化实验证据也确认了SNX6与PtdIns(4)P之间的相互用以及它们的相互作用可以抑制SNX6与分子马达(dynein/dynactin)的相互作用。我们的结果最终揭示了一种货物卸载的机制:靶细胞器通过其膜中特异的磷酸肌醇分子与介导囊泡货物运输的蛋白复合体成分相互作用，促使分子马达-囊泡货物分离，从而完成货物的顺利卸载。囊泡运输的作用机制可能给与之相关的生理或疾病过程提供新的理解。因而，结合近年来囊泡运输与学习记忆等高级认知过程相关联的进展，我们尝试探寻SNX6-retromer所介导的囊泡运输在个体水平生理意义的重要性。我们以中枢神经系统特异敲除SNX6基因的小鼠为对象进行了多种行为学测试和机制分析。结果表明SNX6敲除导致了空间参考记忆的缺陷，对中枢神经元的形态分析揭示这种认知的缺陷可能与减少的树突棘相关。为了回答SNX6的功能缺失为何导致树突棘减少，我们通过亲和分离和蛋白质谱分析发现了SNX6以不依赖于retromer的方式介导运输的新的货物分子Homer1 b/c，该类分子是对于维持树突棘结构和功能具有重要作用的突触后支架蛋白。这一发现拓展了SNX6在细胞中的功能，并在个体水平上初步揭示了SNX6在神经系统中的生物学功能。