【摘 要】
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3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)的mRNA和蛋白水平在多种癌症中上调,但具体调控机制尚有待研究。本论文利用GAPDH转基因小鼠和DEN诱导的肝癌模型,揭示GAPDH激活细胞增殖和上调炎症相关因子,并加剧肝癌的发生发展。在体外培养的肝细胞中,过表达GAPDH或酶活性区域缺失GAPDH(GAPDH△CD)均可以相似程度
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3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)的mRNA和蛋白水平在多种癌症中上调,但具体调控机制尚有待研究。本论文利用GAPDH转基因小鼠和DEN诱导的肝癌模型,揭示GAPDH激活细胞增殖和上调炎症相关因子,并加剧肝癌的发生发展。在体外培养的肝细胞中,过表达GAPDH或酶活性区域缺失GAPDH(GAPDH△CD)均可以相似程度地促进细胞增长、组蛋白甲基化水平的升高和丝氨酸合成途径中限速酶磷酸甘油酸脱氢酶(phosphoglycerate dehydrogenase,PHGHD)的升高;同时,敲低 GAPDH 会抑制细胞增长、组蛋白甲基化及PHGDH的表达。过表达GAPDH或GAPDH△CD均可以造成皮下移植瘤增长速度加快。而相比于过表达GAPDH的细胞,在过表达GAPDH的细胞系中敲低PHGDH可以显著性地抑制移植瘤生长速度。在肝癌患者的肝脏切片中,65%的样品呈现GAPDH高表达;58%的样品呈现PHGDH高表达;且GAPDH和PHGDH的表达呈正相关。GAPDH表达水平与H3K9me3和H3K27me2的甲基化水平在肝癌患者中也呈正相关。此外,GAPDH和PHGDH在肺癌患者中转录水平和蛋白水平也显著升高,且两者表达量之间呈现正相关。因此,GAPDH可以通过调控PHGDH对癌症的发生发展起到促进作用。研究还发现,db/db小鼠肝脏中可以检测到GAPDH本底及磷酸化水平的显著性上升。相比于野生型小鼠,GAPDH转基因会加重高脂饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪肝病变和肥胖程度。利用前体脂肪细胞(3T3-L1细胞)进行体外白色脂肪细胞诱导分化,发现GAPDH蛋白水平在诱导分化过程中呈上升趋势。在3T3-L1细胞中过表达GAPDH可促进白色脂肪细胞的分化;而敲低GAPDH则抑制脂肪细胞的分化,因此,推测GAPDH与肥胖的发生发展有密切关系。综上所述,GAPDH参与了肝癌及肥胖的发生发展,可能可以作为肝癌及肥胖的治疗靶点。
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