最近的研究发现,很多自闭症、智障、精神分裂症以及阿尔兹海默症病人的基因组内都存在shank的突变。Shank最初是在1998年被鉴定出来的,其家族成员包括Shank1、 Shank2、Shank3。这三种蛋白在人类大脑中均有广泛表达,包括在具有高级认知功能区域的皮质和海马回中。在系统进化过程中,从低等的线虫到高等哺乳动物均存在该基因的同源基因,且其功能结构域高度保守,说明该基因在动物进化过程中具有非常重要和保守的功能。Shank作为突触后信号通路的核心蛋白,对突触后致密区的形成和调控发挥着不可或缺的作用。Shank相关信号通路的破坏会导致突触发育异常,神经环路中的兴奋和抑制作用失去平衡。目前对其致病机理了解极少,深入的研究其基因功能,将会为靶向治疗相关疾病提供科学依据。由于果蝇基因组中仅有一个shank,且果蝇是一个研究神经系统功能的理想系统,因此,本论文以果蝇作为模式生物,利用分子、细胞、遗传、发育等多学科实验手段,研究Shank在神经系统内的功能和致病机理。我们构建了多株shank突变体,并制备了特异性良好的Shank兔源多克隆抗体。利用这些工具,我们描述了Shank在果蝇神经系统中的定位分布,并发现shank无功能突变会导致果蝇行为学障碍,而shank移码突变会导致果蝇神经肌肉接头结构异常。这些结果表明,Shank对于果蝇神经发育和正常功能尤为重要的。针对Shank无功能突变体未在神经肌肉接头处观察到明显表型这一现象,结合相关实验数据,推测Shank移码突变体是获得性功能突变体,这与Durand等在人类疾病模型中的发现极其相似。最后,免疫组化及电镜等实验显示,在shank突变体中突触后致密区明显变宽,且突触后网状组织发育明显异常。这些实验结果都说明Shank在果蝇神经系统发育过程中起到非常重要的作用。