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椎间盘(IVD)退变是全世界最广泛的肌肉骨骼疾病之一,给社会带来巨大的医疗保健和社会经济负担。目前椎间盘退变的临床药物均是对症处理,主要原因是椎间盘的生理和病理知识缺乏。而半月板损伤是最常见的膝关节损伤之一,至今在临床实践中仍然是棘手的挑战,主要是由于缺乏血供,愈合能力差。椎间盘退变与半月板损伤的修复,既需要纠正其病理机制又需要促进其再生的理想小分子。本课题以小分子药物吉非替尼(表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂)为主要研究对象,研究其延缓椎间盘退变与促进半月板再生的作用和机制。1、温敏透明质酸水凝胶缓释吉非替尼治疗椎间盘退变的效应和机制研究人和大鼠退变的椎间盘中异常的EGFR激活水平促使我们通过利用诱导型条件性软骨特异性敲除EGFR小鼠来研究EGFR在椎间盘功能与作用。我们发现小鼠条件性EGFR敲除既能增加椎间盘细胞外基质(ECM)的产生,并降低了基质金属降解酶13(MMP13)的表达。接着体外检测EGFR抑制剂吉非替尼对髓核细胞的保护作用后,在大鼠椎间盘退变模型中应用用温敏水凝胶缓释吉非替尼再次验证了吉非替尼通过阻止椎间盘基质的降解,增强软骨基质合成来延缓椎间盘退变。最后,回顾性随访在2010年至2015年期间接受了吉非替尼治疗的非小细胞肺癌同时伴有椎间盘退变的患者,与对照组相比,吉非替尼治疗能够明显延缓患者椎间盘退变进程。2、吉非替尼复合个体化胶原支架促进半月板再生及预防骨性关节炎的研究损伤后的人和小鼠半月板中存在着异常的EGFR激活水平促使我们通过利用诱导型条件性软骨特异性敲除EGFR小鼠来研究EGFR在半月板损伤中的功能与作用。研究发现条件下敲除EGFR与使用小分子EGFR抑制剂吉非替尼阻断EGFR活性都能增加小鼠半月板损伤后ECM的合成。最后,通过在兔子半月板大部切除模型中关节内注射吉非替尼复合定制的胶原支架,验证其不仅可以促进半月板的再生,并具有预防骨关节炎(OA)进展的作用。这些研究结果提示我们吉非替尼可以作为治疗椎间盘退变与半月板损伤的临床候选药物。