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第一部分:聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究 [目的]评价聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, PEG-rhG-CSF)注射液在接受常规化疗后引起的中性粒细胞减少症患者中的Ⅰ期临床药代动力学、药效学及临床安全性，为Ⅱ期临床试验研究提供依据。 [方法]入组27例初治的肿瘤患者接受2个周期剂量相同的化疗方案（紫杉醇+卡铂）。第1周期为空白对照周期，只给予化疗药物，不给予受试药物，第2周期为受试周期，于化疗药物给药结束后48 h皮下注射PEG-rhG-CSF一次，初始剂量为30μg·kg-1，剂量递增依次为60、100、和150μg·kg-1。60、100和150μg·kg-1每组受试患者8例，30μg·kg-1每组受试患者3例。使用酶联免疫吸附分析法(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)检测患者血清浓度，观测药代动力学特征，同时监测受试患者血常规及CD34+细胞，并评价其疗效。 [结果]PEG-rhG-CSF的30μg·kg-1剂量组为预实验组，主要对60、100和150μg·kg-1三个剂量组共24例病人进行药代动力学、药效学分析和安全性评价。三个剂量组主要药代参数如下:t1/2分别是:（37.5±7）、（40.8±12）、（80.7±48）h;CL分别是:（17±9）、（9±4）、（7±2）L·h-1·g-1;AUC0-t分别是:（5，593.6±5，435）、(14，651.3±12，183)、（23，002.5±6，655）mg·h·L-1。第2周期三个剂量组嗜中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)均比第1周期有所提高，且ANC值的变化与剂量呈现一定程度的量效关系。第2周期给予PEG-rhG-CSF后能有效预防Ⅳ度嗜中性粒细胞绝对计数减少症的发生。同时第2周期不良反应与第1周期相仿。 [结论]在60～150μg·kg-1给药剂量范围内PEG-rhG-CSF在体内呈现非线性药代动力学特征，且其在体内表现良好的耐受性，在体内维持药效时间长，1次注射即可达到较好疗效。Ⅱ期临床试验的推荐剂量为100μg·kg-1。 第二部分:Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究 [目的]评价Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(Y-pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, YPEG-rHuG-CSF)注射液单次给药在预防化疗引起的中性粒细胞减少症患者中的Ⅰ期临床安全性、药代动力学和药效学，探索其各个剂量与重组人粒细胞集落刺激因子（rHuG-CSF，特尔津(⑧)）疗效的对应关系。 [方法]入组30例肿瘤患者接受3个周期剂量相同的化疗方案。第1周期为空白周期（即筛选周期），只给予化疗不给予受试药物，当患者的嗜中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)＜1.5×109 cells·L-1于第2周期化疗药物给药结束后48 h皮下注射不同剂量YPEG-rHuG-CSF一次，分为5个剂量组(10、20、30、45和60μg·kg-1)，逐组爬坡进行试验，第3周期为对照周期，于化疗药物开始给药结束后48 h，随机每日一次皮下注射150μg或300μg对照药物（rHuG-CSF，特尔津(⑧)）直到ANC＞5.0×109 cells·L-1。分析药物安全性、有效性及药代动力学特征。 [结果]YPEG-rHuG-CSF的10μg·kg-1剂量组为预实验组，主要对20、30、45和60μg·kg-1四个剂量组共27例病人进行药代动力学、药效学分析和安全性评价。四个剂量组主要药代参数如下:t1/2分别为:（56.9±11）、（71.7±23）、（73.9±23）、（77.4±14）h;CL分别为:（19.7±5）、（19.5±9）、（21.6±9）、（12.4±4）mL·h-1·kg-1;AUC0-t分别为:（1，009.8±245）、（1，844.8±1，111）、（2，342.2±1，029）、（5，332.6±2，120）ng·h·m1-1。本研究在试验药物给药前及给药20天内未检测到抗G-CSF抗体。第2周期四个剂量组ANC最低点均值分别为3.43×109 cells·L-1、3.0×109 cells·L-1、2.96×109cells·L-1、3.0×109 cells·L-1，均比第1、第3周期有所提高，且ANC升高作用呈现一定程度的量效关系。 [结论]当给药剂量在20～45μg·kg-1范围内，药物在人体内呈现线性药代动力学特征;在给药剂量增加到60μg·kg-1时，药物在人体内呈现非线性药代动力学特征。YPEG-rHuG-CSF1次给药可以有效预防中性粒细胞减少症。45μg·kg-1剂量组疗效与常规rHuG-CSF（150μg-300μg）多次给药后疗效相近。Ⅱ期临床试验的推荐剂量为45μg·kg-1，每个化疗周期给药一次。