【摘 要】
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抑郁症（Major Depressive Disorder,MDD）是一种常见的心境障碍,患者心情持续低落,悲观厌世,频繁失眠,承受精神痛苦,严重时伴有躯体症状。全球大约有3.5亿抑郁症患者,抑郁症是全球疾病负担的主要原因之一。目前,治疗抑郁症的药物可能伴随不可避免的副作用,如恶心、呕吐和腹泻。饮食、感染、疾病状态等因素均会影响肠道微生物组成,异常的微生物群可以改变宿主的行为、免疫和内分泌。肠道菌
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抑郁症（Major Depressive Disorder,MDD）是一种常见的心境障碍,患者心情持续低落,悲观厌世,频繁失眠,承受精神痛苦,严重时伴有躯体症状。全球大约有3.5亿抑郁症患者,抑郁症是全球疾病负担的主要原因之一。目前,治疗抑郁症的药物可能伴随不可避免的副作用,如恶心、呕吐和腹泻。饮食、感染、疾病状态等因素均会影响肠道微生物组成,异常的微生物群可以改变宿主的行为、免疫和内分泌。肠道菌群影响神经系统的核心过程,包括神经发生、突触可塑性、神经递质信号、神经发育和神经炎症,肠道微生物的异常与自闭症谱系障碍、抑郁症和帕金森病等疾病均有显著关联。针对肠道微生物群的饮食调控是缓解情绪障碍的一种新兴方式,部分益生菌显示出良好的抗焦虑和抗抑郁作用,机制包括对神经传递、炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamus-Hypophysis-Adrenal,HPA）轴功能和肠道微生物群的调节。且前人的研究表明,能够缓解抑郁样症状的益生菌中有相当一部分是乳杆菌。在此,我们使用慢性不可预知应激（Chronic unpredictable stress,CUS）构建的抑郁症小鼠模型,通过行为测试评估13株乳杆菌的抗抑郁效果。本研究测定了抑郁相关的神经生物学指标和嘌呤代谢指标,分析了肠道菌群变化,并预测了菌群功能,通过关联性分析,构建乳杆菌、肠道菌群、嘌呤代谢和抑郁之间的联系,为精神益生菌的开发提供理论支持。主要研究内容及结果如下:（1）使用CUS抑郁模型,采用13株乳杆菌干预抑郁实验鼠,通过五种行为学（强迫游泳、悬尾、旷场、埋珠、明暗箱实验）和生化指标（脑部5-HT、血清CORT和海马BDNF水平）对乳杆菌的抗抑郁效果进行评价,筛选出3株具有优良抗抑郁功能的乳杆菌,分别是副干酪乳杆菌126L6、副干酪乳杆菌CCFM1229和鼠李糖乳杆菌CCFM1228。（2）测定了乳杆菌对抑郁小鼠海马、前额叶、杏仁核和下丘脑部分基因转录水平的影响。其中副干酪乳杆菌CCFM1229能够显著上调抑郁小鼠的Grin1、Grin2a、Grin2b等基因的转录水平,对神经突触可塑性具有非常重要的意义;副干酪乳杆菌CCFM1229还能够显著上调抑郁小鼠的Mbp基因的m RNA水平,维持中枢神经系统（Central nervous system,CNS）髓鞘结构和功能的稳定;鼠李糖乳杆菌CCFM1228能够显著上调抑郁小鼠的前额叶Gfap基因的m RNA水平,促进星形胶质细胞的活化;此外,CCFM1228显著抑制了抑郁小鼠海马CD36 m RNA水平的上调,从而避免由炎症小体途径导致的抑郁样行为。（3）乳杆菌干预后,模型小鼠肠道菌群Chao1指数和观测物种丰富度指数显著增加,Faith’s系统发育多样性指数升高,但香农指数无统计学差异,且β多样性形成了新的稳态。通过PICRUSt2对菌群进行功能预测,对照组和抑郁组小鼠之间有139种不同的功能类别,其中部分功能改变可能与造模方式和力度有关,乳杆菌干预后可以恢复菌群的部分功能。（4）与模型组相比,132M1、CCFM1229、8G3和CCFM1228的干预降低了大脑皮层黄嘌呤氧化酶的活性,CCFM1229和CCFM1228显著升高了肝脏腺苷脱氨酶的活性。（5）在属水平上,Anaerotruncus,Lachnospiraceae UCG-001,[Eubacterium]Coprostanoligenes Group,Ruminococcaceae UCG-005,Rikenellaceae RC9 gut group,Bifidobacterium,Coriobacteriaceae UCG-002和Faecalibaculum与大脑皮层中的黄嘌呤氧化酶活性显著负相关;Marvinbryantia与大脑皮层黄嘌呤氧化酶活性呈正相关;且以上所有属都与抑郁相关指数相关,表明大脑皮层黄嘌呤氧化酶活性与由肠道菌群介导的抑郁表型之间存在密切关系。综上,副干酪乳杆菌126L6、副干酪乳杆菌CCFM1229和鼠李糖乳杆菌CCFM1228的干预可以减轻慢性应激引起的小鼠焦虑和抑郁相关行为。其中CCFM1229和CCFM1228的缓解作用可能是通过调节大脑黄嘌呤氧化酶的活性实现的,而副干酪乳杆菌126L6对抑郁的缓解作用并不依赖于对大脑黄嘌呤氧化酶活性的调节,可能存在其他调节途径。
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