近年来偶有临床报道RCC1在某些癌症病例中存在异常表达或突变形式的情况。RCC1作为Ran的鸟苷酸交换因子定位于细胞核内并与染色质结合,调控多种细胞生理途径,其在细胞跨核运输及周期调控中的作用已被广泛认可。实验室前期研究发现了RCC1能够参与DNA损伤修复并维持细胞内组蛋白乙酰化水平,但并未深入其具体机制。癌症作为全球第二大死因,其典型的分子特征包括基因组的不稳定、组蛋白修饰的失衡、基因表达紊乱等。因此,本研究从RCC1维持基因组稳定性和RCC1调控转录组水平的角度,揭示RCC1对癌症发生发展的影响,围绕（1）RCC1如何参与DNA损伤修复以维持基因组稳定性、（2）RCC1的异常状态对癌症相关基因转录表达水平有何影响、（3）组蛋白修饰如何参与上述过程展开研究,并对（4）部分RCC1癌症相关突变进行鉴定。本研究通过脉冲式激光辐照系统、电离辐射（IR）和DNA损伤类药物处理细胞产生DNA损伤后,使用免疫荧光法标示蛋白共定位、Co-IP明确蛋白相互作用情况、Western blot法判断蛋白表达水平变化、RNA-seq测序分析转录组水平差异、MTT法检测DNA损伤药物对细胞的毒性杀伤,探究RCC1如何通过参与DNA损伤反应维持基因组稳定。通过使用R语言对TCGA数据库中癌症样本转录组数据,以及对实验室送测细胞的RNA-seq全转录组数据进行分析,阐释RCC1如何通过转录水平调控影响肿瘤发生发展。结果如下:1、在正常细胞中,RCC1通过抑制CBP/p300以及RNF20的降解,维持H2BK12Ac和H2BK120ub1水平,确保染色质核小体与DNA之间的结构松散,从而允许转录的正常进行。PALB2协同RCC1对p300稳定性的维持。2、当双链断裂损伤发生时,RCC1参与同源重组修复途径,与PALB2共同稳定HDAC2在DNA损伤位点的保留,以确保H2BK12Ac去乙酰化事件的发生。3、RCC1在多种癌症类型中高表达,且RCC1在癌症组织中高表达的患者具有为更高的死亡风险。RCC1高表达影响转录激活/抑制相关的组蛋白修饰,促进血管生成、炎症反应、凝血、酸代谢等利于癌症发生发展的信号通路的蛋白转录表达,抑制活性氧激活通路和Myc依赖的增殖通路,促进原发性及转移性肿瘤发生发展过程中血管微环境的构成。4、在5个RCC1癌症相关的单核苷酸突变体中,R147Q限制RCC1与Ran的蛋白相互作用、R217Q限制RCC1与PALB2的蛋白相互作用、R222Q影响RCC1的核定位、Q271H限制RCC1与Ran的互作、E322K同时影响RCC1与Ran及PALB2的互作以及RCC1在染色质上的定位。这5种突变导致细胞对DNA损伤药物的药物毒性敏感性出现差异。综上所述,本研究阐明了在正常生理状态及DNA损伤状态下RCC1对组蛋白修饰的调控机制,明确了RCC1通过参与DNA损伤反应、调节染色质松散结构,维持基因组稳定。明确了RCC1高表达能够促进肿瘤发生发展,并与癌症不良预后存在相关性,揭示了RCC1高表达从转录水平影响肿瘤发生相关基因和通路。因此,本研究从RCC1参与基因稳定性维持和转录水平调控两个维度,揭示了RCC1在肿瘤发生发展中的机制,为临床诊疗提供理论依据。