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背景:心血管疾病和代谢性疾病的发病率在世界范围内不断上升,已成为严重的公共卫生问题。除了遗传易感性,高血压和代谢性疾病的其他风险因素包括生活方式和环境因素已经得到了广泛关注。此外,啮齿类动物和人类暴露于某些不利环境因素会导致表型改变和疾病易感性增加,这些不利结果也可能会传递给即使没有直接暴露的下一代甚至是多代,这被认为是环境因素不利影响的代际传递。内分泌污染物双酚A（Bisphenol A,BPA）是一种典型的具有雌激素活性的内分泌干扰物（EDCs）。BPA在工业上常常被用来合成聚碳酸酯和环氧树脂等材料,普遍被应用于食品包装、医疗器械和其他日用产品。怀孕期间接触双酚A或高脂饮食（HFD）已经被证实会增加后代患高血压和肥胖的风险。然而目前对于两者在围产期联合暴露产生的影响的研究较少。此外,由于高能量饮食在现代社会非常普遍,因此有必要确定高能量饮食和EDCs联合暴露对健康的影响。目的:BPA和HFD都会对心血管和代谢稳态调控产生不利影响。BPA和HFD在现代生活方式中经常并存,然而母亲在围产期同时接触BPA和HFD对后代心血管和代谢系统的长期影响仍不清楚。因此,本研究旨在探讨围产期HFD联合BPA暴露对子一代乃至子二代心血管和代谢系统的影响,探讨母体多种不良因素暴露与后代心血管和代谢调节障碍的关系。为探讨围产期多种不良因素暴露对代际健康的影响提供科学依据。方法:建立了围产期分别暴露于LFD、BPA、HFD、HFD+BPA的ICR小鼠模型,即F0代小鼠有4种分组方式:对照低脂饮食（LFD）组;BPA组（每日每公斤体重500微克,灌胃给药）;HFD组;HFD+BPA组（每日每公斤体重500微克的BPA+HFD）。干预10周后各组小鼠分别与年龄匹配的健康雄性小鼠交配并产下F1代小鼠,所有F1代小鼠离乳后均都被给予LFD。F1代小鼠在12周时与未经处理的健康雄性或雌性交配,以产生F2代小鼠。F2代小鼠喂食LFD至12周。然后,部分小鼠在第13周至第21周喂食HFD,以观察四组中对于高脂饮食的敏感性,其余小鼠在处死前仍喂食LFD至21周。期间观察并记录所有小鼠的体重与糖耐量,采用尾套法检测4种不同干预方式的各代小鼠血压,使用心脏超声检测各代小鼠心脏结构,麦胚凝集素荧光染色（Wheat germ agglutinin staining,WGA）分析F2代小鼠心肌细胞大小,代谢笼检测小鼠能量代谢差异,苏木素-依红染色（Hematoxylin-eosin staining,HE）分析F2代棕色脂肪形态,并使用实时荧光定量聚合酶链式反应（Quantitative Real-time PCR,q PCR）检测关键调控分子转录表达水平、酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）测定血清中相关激素的含量,蛋白质印迹法（Western Blot,WB）测定组织中蛋白的表达水平,重亚硫酸氢盐测序检测关键分子DNA甲基化等方法探讨可能的机制。结果:（1）围产期高脂饮食联合双酚A暴露对F0代自身的影响:面围产期HFD组和HFD+BPA组暴露与LFD组相比显著增加了体重和糖耐量受损,但是HFD组和HFD+BPA组之间没有显著差异;围产期BPA和HFD+BPA暴露与LFD组相比收缩压显著上升,但是在BPA组和HFD+BPA组之间没有显著差异。（2）围产期高脂饮食联合双酚A暴露对F1代小鼠的影响:（1）雄性F1代:F0代为BPA组、HFD组和HFD+BPA组的F1代雄性小鼠的体重均较F0代为LFD组的小鼠显著增加,但是糖耐量与血压只有F0代为HFD+BPA组的F1代雄性小鼠显著受损且血压显著升高。（2）雌性F1代:F0代为BPA组的雌性F1代小鼠的体重较F0代为LFD组的雌性F1代小鼠显著增加,而F0代为BPA组与HFD+BPA组的F1代雌性小鼠体重未见显著差异,但是F0代为HFD+BPA组的F1代雌性小鼠的糖耐量较F0代为LFD组的F1代雌性小鼠显著受损。（3）围产期高脂饮食联合双酚A暴露对于F2代小鼠的影响:F0代为HFD+BPA组的雌性F1代的F2代均较F0代为LFD组的雌性F1代的F2代出现了收缩压的显著升高,心肌细胞面积的增大和心脏结构改变,以及主动脉内膜增厚和e NOS表达下降,同时伴有血清胰岛素的升高。但是F1代为雄性的F2代小鼠均未观察到心血管相关表型的变化。所有的F2代小鼠在LFD饮食条件下,体重与糖耐量均未出现显著改变。（4）当F2代小鼠再次给予HFD干预时,F0代为HFD+BPA组的雄性F1代的F2代雌性小鼠较F0代为LFD组的雄性F1代的F2代雌性小鼠出现了代谢表型的显著改变,具体表现为更多的体重增加,糖耐量受损更为显著,棕色脂肪白色化和能量消耗减少,但F1代为雄性的F2代雄性小鼠中各组能量代谢相关表型均未见显著改变。结论:围产期高脂饮食联合双酚A暴露不仅会导致其自身血压上升也至少会对后两代造成血压增高,心脏结构重塑,心肌细胞面积增加,胰岛素抵抗,能量消耗减少,肥胖易感性增加的不利影响,并且代谢表型主要展现在父系来源的小鼠当中,而心血管相关表型主要展现在母系来源的小鼠当中,即围产期高脂饮食联合双酚A暴露对后代代谢与心血管表型的影响具有性别特异性。其中表观遗传学改变可能是围产期高脂饮食联合双酚A暴露导致后代代谢与血压调控紊乱的潜在机制。