【摘 要】
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目的:观察雌激素受体和PI3K/Akt/m TOR通路影响乳腺癌癌前病变的作用机制及疏肝健脾解毒方通过调节ER影响PI3K/Akt/m TOR通路表达来逆转大鼠乳腺癌癌前病变的分子机制。方法:取SD大鼠,分为7组（每组10只）,空白组、乳腺癌癌前病变模型组、疏肝健脾解毒方低剂量组、疏肝健脾解毒方中剂量组、疏肝健脾解毒方高剂量组、三苯氧胺组-西药对照组、西黄胶囊组-中药对照组,采用DMBA造模法对乳
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目的:观察雌激素受体和PI3K/Akt/m TOR通路影响乳腺癌癌前病变的作用机制及疏肝健脾解毒方通过调节ER影响PI3K/Akt/m TOR通路表达来逆转大鼠乳腺癌癌前病变的分子机制。方法:取SD大鼠,分为7组（每组10只）,空白组、乳腺癌癌前病变模型组、疏肝健脾解毒方低剂量组、疏肝健脾解毒方中剂量组、疏肝健脾解毒方高剂量组、三苯氧胺组-西药对照组、西黄胶囊组-中药对照组,采用DMBA造模法对乳腺癌癌前病变模型组、疏肝健脾解毒方低剂量组、疏肝健脾解毒方中剂量组、疏肝健脾解毒方高剂量组、三苯氧胺组-西药对照组、西黄胶囊组-中药对照组造模;疏肝健脾解毒方低剂量组、疏肝健脾解毒方中剂量组、疏肝健脾解毒方高剂量组:造模后第2天开始以上述汤药灌胃。三苯氧胺组-西药对照组:造模后第2天开始三苯氧胺灌胃。西黄胶囊组-中药对照组:造模后第2天开始西黄胶囊灌胃。空白组:芝麻油灌胃,自然饲养。4周后,进行麻醉处死,取材。计算体重、相关脏器系数,采用HE染色法检测乳腺及卵巢组织病理变化;免疫组化及Western blot检测ER、PI3K、Akt及m TOR的蛋白表达,RT-PCR检测ER、PI3K、Akt及m TOR的m RNA表达水平;采用ELISA检测IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、FSH、LH、PRL、P、T及E2;流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+;免疫散射比浊法检测Ig A、Ig G和Ig M。结果:1.病理变化:在模型组中,乳腺组织表现出乳腺腺泡及导管大量增生,大小形态不一,小叶内腺泡密集,腺导管腔和腺泡腔扩张明显,腔内出现大量分泌物。增生细胞充满导管腔内,细胞间出现重叠和推挤的现象,并且乳腺上皮细胞层数增多;免疫组化、Western blot及RT-PCR检测ER、PI3K、Akt及m TOR的表达均表明模型组高于空白组。2.乳腺癌癌前病变模型组体重下降,疏肝健脾解毒方低剂量组到西黄胶囊组-中药对照组逐步上升;卵巢系数和子宫系数与空白组相比,乳腺癌癌前病变模型组、疏肝健脾解毒方低剂量组、疏肝健脾解毒方中剂量组、疏肝健脾解毒方高剂量组和西黄胶囊组-中药对照组系数明显上升,差异有统计学意义（P＜0.05）;与乳腺癌癌前病变模型组相比,疏肝健脾解毒方低剂量组、疏肝健脾解毒方中剂量组、疏肝健脾解毒方高剂量组、三苯氧胺组-西药对照组和西黄胶囊组-中药对照组系数明显下降,差异有统计学意义（P＜0.05）。3.免疫组化、Western blot及RT-PCR检测ER、PI3K、Akt及m TOR的表达均表明疏肝健脾解毒方对ER、PI3K、Akt及m TOR的表达有抑制作用,其中疏肝健脾解毒方高剂量组效果最好,三苯氧胺组-西药对照组次之。利用相关分析去研究ER分别和PI3K,m TOR,Akt共3项之间的相关关系。PI3K（P=0.667）＞0.05,因而说明ER和PI3K之间并没有明显相关关系。ER和m TOR、Akt之间的相关系数1.000,并且呈现出P＜0.01的显著差异,因而说明ER和m TOR、Akt之间有着显著的正相关关系。4.流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+中,CD3+的疏肝健脾解毒方低剂量组明显高于其他组,差异有统计学意义（P＜0.05）;CD4+和CD8+的乳腺癌癌前病变模型组均低于其他组,差异有统计学意义（P＜0.05）,疏肝健脾解毒方低剂量组表达最高;疫散射比浊法检测Ig A、Ig G和Ig M中,乳腺癌癌前病变模型组均低于其他组,差异有统计学意义（P＜0.05）,疏肝健脾解毒方中剂量组、疏肝健脾解毒方高剂量组、三苯氧胺组-西药对照组和西黄胶囊组-中药对照组均明显提高,差异有统计学意义（P＜0.05）;ELISA检测IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12中,IL-2、IL-4和IL-10中乳腺癌癌前病变模型组均低于其他组,差异有统计学意义（P＜0.05）,西黄胶囊组-中药对照组最高。在IL-6和IL-12中乳腺癌癌前病变模型组均高于其他组差异有统计学意义（P＜0.05）,疏肝健脾解毒方高剂量组最低。5.ELISA检测FSH、LH、PRL、P、T及E2中,乳腺癌癌前病变模型组均高于其他组,差异有统计学意义（P＜0.05）,其中疏肝健脾解毒方高剂量组最低,与三苯氧胺组-西药对照组表达相类似。结论:1.ER与Akt/m TOR信号通路呈正相关,同时发现乳腺癌癌前病变引起性腺轴的变化。可能是通过性腺轴的作用引起ER的增加,从而引发PI3K/Akt/m TOR表达的升高。2.疏肝健脾解毒方可能是通过对性腺轴的抑制,使ER的表达下降,从而抑制PI3K/Akt/m TOR信号通路的表达,同时通过调控免疫,增强免疫应答,使乳腺癌癌前病变发生了逆转。
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