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目的:大肠腺瘤是一种具有癌变潜能的良性病变,发病率较高。大肠管状腺瘤是大肠腺瘤中最常见的病理组织学类型,临床上大肠管状腺瘤的癌变并不少见,但对其癌变机制的研究很少。近年来,信号传导通路异常与肿瘤的发生发展的关系已成为医学界的热点之一。WNK激酶(With No lysine Kinase)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,因其家族成员在激酶功能领域缺乏保守的赖氨酸而得名。WNKs是肾脏多个离子转运体及通道的调控蛋白。WNK2是WNKs家族中的一员。最新研究发现WNK2是一种新的肿瘤抑制因子。MEK-1是MEK1/2(mitogen-activated protein kinase kinase,丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2)中的一员,是Ras-Raf-MEK-ERK信号传导途径中的重要信号分子之一,对乳腺癌的研究显示,MEK-1的过度表达和异常激活,可能在乳腺癌中发挥重要作用。其激活下游ERK1/2(extracellular regulated protein kinase1/2,细胞外调节蛋白激酶1/2),活化的ERK1/2在细胞增殖、分化及恶性转化过程中发挥作用。研究表明,ERK1/2与如乳腺癌、食管癌、大肠癌、胰腺癌、胆管癌等多种肿瘤的发生发展有关。目前,研究发现WNK2可以通过一种由RhoA蛋白激酶介导的交叉串话机制,调节MEK1及ERK1/2的活性,但WNK2、MEK-1及ERK1/2在散发性大肠管状腺瘤癌变发生、发展过程中的作用尚不清楚。为进一步探讨散发性大肠管状腺瘤癌变机制,本研究采用病理形态学观察和免疫组织化学方法相结合的方法分析WNK2、MEK-1及ERK1/2在正常大肠黏膜、散发性大肠管状腺瘤伴不同程度异型增生和大肠管状腺瘤癌变病例中的表达并分析三者的相关性,以期为临床大肠管状腺瘤癌变早期诊断和治疗提供理论依据。方法:采用免疫组织化学ElivisionTMplus两步法的方法,研究70例散发性大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生、21例大肠管状腺瘤癌变和21例正常大肠黏膜中WNK2、MEK-1和ERK1/2的表达情况。统计分析采用SPSS13.0软件,数据采用X2检验及相关分析。结果:1 WNK2在散发性大肠管状腺瘤癌变过程中的表达情况在正常大肠黏膜、散发性大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生、大肠管状腺瘤癌变组中WNK2阳性表达率分别为100%、70.00%和42.86%。在大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生和大肠管状腺瘤癌变组中WNK2的阳性表达率明显低于正常大肠黏膜组(P <0.05),而且大肠管状腺瘤癌变组中WNK2的阳性表达率明显低于大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生组(P <0.05)。大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生组中WNK2的阳性表达率逐渐降低分别为95.45%(Ⅰ级)、73.91%(Ⅱ级)、44.00%(Ⅲ级),阳性表达率随异型增生程度的升高而降低,有统计学意义(P<0.05)。2 MKE-1在散发性大肠管状腺瘤癌变过程中的表达情况在正常大肠黏膜、散发性大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异性增生、大肠管状腺瘤癌变组中MEK-1阳性表达率分别为4.76%、52.86%和85.71%。大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生和大肠管状腺瘤癌变组中MEK-1的阳性表达率明显高于正常大肠黏膜组(P<0.05),而且大肠管状腺瘤癌变组中MEK-1的阳性表达率明显高于大肠管状腺瘤组(P<0.05)。在大肠管状腺瘤伴异型增生Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级中MEK-1的阳性表达率分别为22.73%、56.52%、76.00%。在大肠管状腺瘤伴上皮轻度异性增生组与中度异型增生组间有明显差异(P<0.05)。但在大肠管状腺瘤伴上皮中度异型增生组与重度异型增生组间无明显差异(P >0.05)。3 ERK1/2在散发性大肠管状腺瘤癌变过程中的表达情况正常大肠黏膜、散发性大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生、大肠管状腺瘤癌变中ERK1/2蛋白阳性表达率逐渐升高,分别为28.57%、70.00%、和95.24%。大肠管状腺瘤伴异型增生和大肠管状腺瘤癌变组中ERK1/2蛋白的阳性表达率明显高于正常大肠黏膜组(P<0.05),而且大肠管状腺瘤癌变组中ERK1/2蛋白的阳性表达率明显高于大肠管状腺瘤组(P<0.05)。在大肠管状腺瘤伴异型增生组中ERK1/2蛋白的阳性表达率分别为27.27%(Ⅰ级)、86.96%(Ⅱ级)、92.00%(Ⅲ级)。在大肠管状腺瘤伴上皮轻度异性增生组与中度异型增生组间有明显差异(P<0.05)。但在大肠管状腺瘤伴上皮中度异型增生组与重度异型增生组间无明显差异(P >0.05)。4 WNK2、MEK-1和ERK1/2在散发性大肠管状腺瘤癌变过程中表达情况的相关性从正常大肠黏膜到大肠管状腺瘤癌变中WNK2和MEK-1间存在负相关关系(P<0.05)。WNK2和ERK1/2间存在负相关关系(P<0.05)。MEK-1和ERK1/2间存在正相关关系(P<0.05)。在大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生组中WNK2和MEK-1间存在负相关关系(P<0.05)。WNK2和ERK1/2间存在负相关关系(P<0.05)。MEK-1和ERK1/2间存在正相关关系(P<0.05)。结论:1从正常大肠黏膜到散发性大肠管状腺瘤伴上皮异型增生程度的增高及癌变的出现,WNK2的阳性表达率逐渐降低。2从正常大肠黏膜到散发性大肠管状腺瘤伴上皮异型增生程度的增高及癌变的出现,MEK-1及ERK1/2的阳性表达率均逐渐增高。3研究表明,WNK2通过负性调节MEK-1及ERK1/2的表达,进而可能促进了散发性大肠管状腺瘤的形成及癌变的发生。