【摘 要】
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受体相互作用蛋白1（Receptor-interacting protein 1,RIP1）作为细胞程序性坏死（necroptosis）的关键效应因子,能够通过其激酶活性激活下游受体相互作用蛋白3（Receptor-interacting protein 3,RIP3）和混合系激酶域样假激酶（Mixed lineage kinase domain like pseudokinase,MLKL）。缺
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受体相互作用蛋白1（Receptor-interacting protein 1,RIP1）作为细胞程序性坏死（necroptosis）的关键效应因子,能够通过其激酶活性激活下游受体相互作用蛋白3（Receptor-interacting protein 3,RIP3）和混合系激酶域样假激酶（Mixed lineage kinase domain like pseudokinase,MLKL）。缺失含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶-8（Cysteinyl aspartate specific proteinase-8,Caspase-8）会导致小鼠胚胎发生necroptosis而夭折,这种发育缺陷可通过再敲除RIP1或RIP3或MLKL得以恢复,由此不难推断Caspase-8可以抑制RIP1/RIP3/MLKL依赖的necroptosis的发生从而保证胚胎正常发育。之前的研究认为,在上述过程中Caspase-8主要通过切割RIP1并破坏其活性进而抑制necroptosis,但这一观点缺少体内实验证据的支持。本论文利用CRISPR-Cas9基因编辑系统与单倍体胚胎干细胞技术构建了一株RIP1-D325A突变小鼠,通过定点突变RIP1上的Caspase-8剪切位点（第325位天冬氨酸,D325）,保证该小鼠体内的RIP1不再受到Caspase-8的切割。这一小鼠模型有助于确定Caspase-8在胚胎发育中对RIP1介导的信号通路的调控作用,进而探究Caspase-8切割RIP1的生理意义。通过对纯合突变小鼠的研究,我们发现,RIP1 D325A的胚胎在发育中期也会发生类似于Caspase-8-/-小鼠的胚胎死亡,这与Rip1/-小鼠的正常胚胎发育形成鲜明对比。然而,与Caspase-8-/-小鼠不同的是在Rip1D325A/D325A小鼠的胚胎中并没有检测到坏死信号p-MLKL,反而在缺陷早期的卵黄囊血管内皮细胞中检测到凋亡信号cleaved Caspase-3的存在。所以Rip1 D325A/D325A小鼠死于早期卵黄囊中血管内皮细胞发生的Caspase-3介导的细胞死亡,而并非由RIP3-MLKL介导的程序性细胞坏死。因此,RIP1 D325A的致死机制与Caspase-8敲除不同,RIP1 D325A突变的功能,也不仅是不能被Caspase-8切割,它本身很可能还有其他未知的功能有待我们探究。综上所述,我们的数据揭示了抗剪切的RIP1在促进胚胎发生由Caspase-3介导的细胞死亡方面的作用。后续的工作将围绕RIP1 D325A突变是通过何种途径诱导细胞发生Caspase-3介导的细胞死亡这一问题展开。
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