全球每年因身患或由其他疾病而引发的由心血管疾病导致的死亡人数大约1800万人,占全球死亡人数死亡率的31%,这种现象在我国尤为突出,心血管疾病死亡可高达中国居民因所有疾病死亡率的40%以上,并且其患病率和病死率仍趋于逐年增加的趋势。全世界每年约有940万人死于原发性高血压（Essential Hypertension,EH）,这是造成全球疾病负担的三大风险因素之一,EH显然已成为我国心血管疾病发生及发展的重要危险因素之一,包括缺血性心脏疾病和中风,更为严重的是其患病率正逐年呈显出快速增长的趋势,且患病人群逐渐趋于向年轻化发展。据《中国心血管病报告2017》统计,我国已知的EH患者人数已达到2.7亿人,全球EH患者人数超过11亿,EH患病率约为20%,而且EH患者人数还有加快上升的趋势,并且高EH也越来越成为促使心血管疾病发生的重要危险因素之一。血压受个体活动、姿势、精神压力及药物等因素的影响,且是动态变化的;因EH患者的基因特征呈现出相对稳定性;因此人们推测可通过监测EH患者基因型,探讨其与心血管事件发生的相关性显得更加重要。醛固酮作为人体内一种重要的盐皮质激素,由肾上腺皮质球状带细胞分泌,作用于盐皮质激素受体（MR）,其水平升高后将致使EH发病风险及EH相关的靶器官损害明显增加。醛固酮合成酶（CYP11B2）是由醛固酮合成酶基因-细胞色素P（CYP）（CYP11B2）编码,是体内调节肾上腺皮质球状带细胞合成醛固酮最后一步生化反应的催化酶,在醛固酮生物合成中起着举足轻重的作用。CYP11B2基因3个多态性变异与EH和心血管疾病密切相关。而备受关注的CYP11B2基因-344C/T多态性位于启动子区域（rs1799998）,类固醇合成转录因子1（SF-1）结合位点胞嘧啶与胸腺嘧啶发生互换,影响该基因的转录活性,从而调节酶的生成。有关研究证实在普通人群中CYP11B2基因多态性能够促使心血管疾病的发生,然而并不能够解释该多态性与心血管疾病的相关性是否在EH患者中也存在;此外,在不同种族人群中,CYP11B2等位基因频率分布和心血管疾病的发生存在差异,然而研究结果可能并不能直接应用于中国人群。本研究以中国EH患者为研究对象,研究中国EH患者中CYP11B2基因各基因型以及等位基因的出现频率,并比较与其他国家人群基因型及等位基因频率的差异,同时探究CYP11B2基因多态性与中国EH患者发生心血管事件之间的关系,此外进一步探讨了CYP11B2基因多态性与老年EH患者左心室肥厚（Left Ventricular Hypertrophy,LVF）、心房纤颤（Atrial Fibrillation,AF）等相关常见心血管疾病发生的相关性,以及其对降EH药物使用疗效的影响,为中国EH患者临床治疗中减少心血管事件的发生提供理论依据及指导意义。第一部分醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344C/T多态性与中国高血压患者心脑血管事件的关系研究目的:CYP11B2基因-344C/T多态性与EH患者心脑血管事件发生的相关性研究所得结论不一致。在健康个体中-344C/T等位基因频率和心脑血管疾病发病率在不同种族间存在差异,因此这些研究结果可能不适用于中国人群。此外,研究大多数都是在健康人群中进行的,至少在一定程度上无法证明EH患者的基因相关性。因此,对于-344C/T的等位基因是否影响EH患者心脑血管疾病的发病率,需要在基于EH患者的队列研究中得到证实。因此-344C等位基因是否影响中国EH患者心脑血管疾病的发病率尚不清楚,需要进行探究。方法:本研究通过对2004年6月至2006年5月在河北省人民医院和首都医科大学宣武医院连续招募的820例在门诊确诊为EH的患者作为研究对象,进行临床调查:（1）应用Taq Man real-time PCR的方法检测所有患者CYP11B2基因分型;（2）对所有研究对象进行11年随访,记录主要不良心血管事件（MACEs）,包括卒中、冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease,CAD）和冠状动脉疾病死亡以及心血管事件发生情况;（3）采用已建立的心血管危险因素调整多变量进行Cox比例风险模型分析,数据采用SPSS 17.0进行统计分析。结果:1.研究对象的一般临床资料:本项研究共纳入820例EH患者,其中65例EH患者因失访而被排除。其余755例EH患者中,男性399例,女性356例,年龄60.52±12.61岁。2.研究对象CYP11B2基因型分型结果:T等位基因纯合型（TT基因型）282例（37.4%）;杂合型（CT基因型）361例（47.8%）,C等位基因纯合型（CC基因型）112例（14.8%）。各组间年龄和性别比无统计学差异。与CYP11B2基因型没有进一步的显著相关性。3.心血管事件发生情况:在平均7.60±1.12年的随访期后,CYP11B2基因CC基因型患者的MACEs事件发生率明显高于CT和TT基因型患者。4.危险因素风险评估:CYP11B2基因CC变异是MACEs事件、CAD、卒中疾病发生的显著且独立的预测因子。小结:CYP11B2-344 CC基因型是EH患者发生CAD和脑卒中的危险因素,独立于中国EH患者已有的其他心血管危险因素,可作为EH患者心血管事件的危险预测因子,但对该基因型变异的机制需进一步研究。第二部分醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344C/T多态性与老年原发性高血压患者左心室肥厚的相关性研究目的:本部分研究通过对CYP11B2基因-344C/T位点与老年EH并发LVH患者进行相关性分析,探讨此位点变异基因型与LVH的关系,为中国EH并发LVH患者的诊治提供理论依据。方法:选取2015年4月～2016年10月在河北省人民医院心内科及首都医科大学宣武医院心内科门诊确诊的老年EH患者434例,所有入选患者详细询问病史、体检并完成各项相关检查:血压、身高和体质量检测,计算体体重指数（BMI）、心电图检查、超声心动图检查、血常规、尿常规及生化检查、CYP11B2基因多态性检测,采用多元逐步回归分析基因与LVH的相关性。使用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。结果:1.研究对象的一般临床资料:本研究共纳入研究者434例,其中男性171例,女性263例,平均年龄65.32±4.32岁。2.研究对象CYP11B2基因型分型结果:进行基因分型后,3种基因型患者的基因位点分布:TT、CT、CC 3种基因型分别为149例（34.3%）、232例（53.5%）、53例（12.2%）。T等位基因60.9%,C等位基因39.1%。3种基因型患者一般资料比较,差异无统计学意义（P>0.05）。3.多元逐步回归分析:-344C/T位点CC基因型患者的LVPWT、LVM及LVMI显著高于CT和TT基因型患者[（11.46±0.97）mm vs.（10.01±0.95）mm、（10.18±0.89）mm,P=0.000,（95.39±20.76）g/m2 vs.（84.73±12.68）g/m2、（79.81±14.53）g/m2,P=0.000,（174.69±31.27）g vs.（151.85±16.24）g、（146.08±19.08）g,P=0.007]。多元逐步回归分析显示,校正年龄、性别、服用降压药物种类、BMI、吸烟史、饮酒史、TG、TC、LDL-C、HDL-C、心率、血压及空腹血糖后,-344C/T型与LVMI密切相关（P<0.001）。4.心血管事件发生及死亡随访情况比较:在3.60±1.12年的随访期后,CYP11B2基因CC基因型患者的MACEs发生率明显高于CT和TT基因型患者。小结:CYP11B2基因-344C/T存在基因多态性,C等位基因可能是EH患者LVH发生的独立危险因素;中国老年EH携带CC基因型患者发生MACEs及死亡的风险较高,可能与EH患者CC基因型患者发生LVH有关联性。第三部分醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344C/T多态性与中国高血压患者房颤关系研究目的:目前CYP11B2基因-344C/T多态性与AF的相关性报道尤其是其在EH患者中的相关性研究报道较少,且研究结果不一致,并且这些基因型频率也明显受到种族、性别、环境等外界因素的影响而导致其出现差异性,在本部分研究中,我们将探索评估中国人群EH患者中AF与CYP11B2基因-344C/T多态性是否存在相关性,从而为AF及EH个体的遗传易感性和药物反应性差异提供分子遗传学基础。方法:连续招募河北省人民医院及首都医科大学宣武医院2017年5月至2020年11月心内科门诊和病房收治的310例有AF记录的EH和相匹配的无AF病史的EH患者310例（对于每个病例患者,在同一时期内选择一个匹配的没有AF的EH患者作为对照）。两组患者是独立的,性别和年龄相匹配,年龄差异均不超过5岁。本研究对所有受试者详细询问病史、进行体格检查并完成各项相关检查:血压、身高和体体重指数检测,计算体重指数（BMI）;行M型超声心动图和二维经胸超声心动图测量左房和左室尺寸,采用Simpson法评定左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF）,并根据超声心动图参数和Devereux公式计算LVMI;采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）检测技术检测CYP11B2基因多态性确定基因分型,采用多元逐步回归分析基因型与LVH的相关性;Logistic回归分析AF危险因素;使用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。结果:1.研究对象的一般临床资料:本研究实验组（EH合并AF）患者310例,其中男性158例,女性152例,平均年龄61.9±9.8岁;对照组（EH非AF）患者310例,其中男性158例,女性152例,平均年龄61.5±9.6岁。两组患者在年龄、血压、性别分布、糖尿病发生率、吸烟饮酒生活习惯等方面差异均无统计学意义（P>0.05）。AF患者的LAD明显大于对照组（P<0.001）。同样,AF患者IVS、LVEDD大小和LVMI也显著高于对照组（P<0.001）。两组LVPW、LVEF差异无统计学意义（P>0.05）。2.研究对象CYP11B2基因型分型结果:进行基因分型后3种基因型（TT、TC和CC）在实验组患者中的分布分别为:41.9%、50.6%和7.4%;在对照组患者中的分布分别为48.4%、44.5%和7.1%（χ2=2.675,P=0.263）。CYP11B2基因的C等位基因频率在实验组患者（32.3%）与对照组患者（29.4%）之间差异无统计学意义（χ2=1.661,P=0.197）。3.多元逐步回归分析:Logistic回归分析显示LAD和LVEDD是中国EH患者AF的独立预测因子（均P<0.001）。C等位基因携带者AF的RR=1.30,95%CI:0.95～1.78,P=0.107;调整LAD和LVEDD后为RR=1.13,95%CI:0.72～1.78,P=0.601。这些结果表明,在该人群中,没有发现AF和CYP11B2基因的-344C/T多态性之间的关联性。4.不同基因型的超声心动图参数:针对少数CC基因型,我们将TC和CC基因型作为一组C等位基因携带者。C等位基因携带者的LAD显著大于非C等位基因携带者（P=0.009）,而两组患者的LVPW、IVS、LVEDD、LVM无显著性差异（P>0.05）。小结:CYP11B2基因的-344C/T多态性与中国EH人群非家族性AF之间缺乏关联,但这种多态性可能与中国EH人群的心房重构有关。为了证实醛固酮合成酶在非家族性AF中的作用,以及醛固酮合成酶基因的遗传变异在AF中的作用,可能需要进行更大规模的临床研究或实验研究。第四部分醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344C/T多态性与血管紧张素受体拮抗剂对中国高血压患者的治疗影响研究目的:研究中国EH患者CYP11B2基因-344C/T多态性对血管紧张素II型受体拮抗剂替米沙坦对EH患者治疗的疗效影响评价,旨在获得中国EH患者人群CYP11B2基因-344C/T多态性对降EH药物治疗有效性的影响,为临床进行以基因为导向性的个体化治疗提供依据。方法:本研究以2016年6月至2019年5月在河北省人民医院及首都医科大学宣武医院心内科门诊和病房连续招募的164例被确诊为EH的患者为研究对象,进行临床调查、基因分型和对使用替米沙坦药物治疗EH的临床疗效进行评价。收集研究对象的一般临床资料包括:年龄、性别、体重、身高、血压、心率（HR）、研究变量包括血清ALT、肌酐、葡萄糖、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、钠、钾和血管紧张素II等基线资料。所有患者在停止所有降压药物治疗后均给予安慰剂。在安慰剂期结束时,给予每天口服一次替米沙坦,80mg/每次,为期8周。临床试验中,在给予替米沙坦药物治疗前后进行两次抽血和血压测量。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）检测技术检测CYP11B2基因多态性确定基因分型。采用线性回归模型确定BP反应与基因型的相关性,并对BP、年龄、性别、BMI、血糖、TC、TG、HDL-C和LDL-C进行预处理归一化。应用SPSS 22.0软件进行数据统计分析。结果:1.研究对象的一般临床资料:本研究共纳入148例患者的资料,所有患者均被确诊患有轻度至中度EH。替米沙坦治疗8周后,SBP和DBP均出现显著性降低（P<0.001）。治疗8周结束时血清血管紧张素II水平明显升高（P<0.001）。其他参数无显著性差异。2.CYP11B2-344C/T基因多态性分型对替米沙坦的降EH反应:本研究人群中各多态性的基因型和等位基因频率均处于Hardy-Weinberg状态（P>0.005）。3.CYP11B2-344C/T基因多态性与降EH治疗疗效:对携带有纯合子CYP11B2-344C等位基因的受试者,进行线性回归分析表明,CYP11B2基因-344C/T多态性与DBP对替米沙坦的反应有关。经协变量校正后,包括预处理DBP、年龄、性别、BMI、血糖、TC、TG、HDL和LDL（P=0.005）,CYP11B2基因-344C/T多态性在替米沙坦的DBP反应中占个体间变异的18.1%。携带CYP11B2-344C等位基因（CC+CT）的患者显示DBP比携带TT基因型的患者降低更多。小结:CYP11B2基因-344C/T多态性可能是影响中国EH患者对降血压治疗药物替米沙坦治疗疗效的一种基因因素,通过检测特定基因型可能预测对特定降压药物治疗的疗效,为临床制定用药方案、提高治疗疗效、减少MACEs的发生提供重要的临床指导意义。