基于开环反应构建用于细菌感染治疗的功能性聚合物

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自20世纪40年代青霉素问世以来,抗生素耐药菌的问题日益严重。根据世界卫生组织(WHO)统计,因为过度使用抗生素,全球每年有接近70万人死于“超级细菌”感染。除此之外,80%的细菌感染都与细菌生物膜的形成有关,生物膜的形成进一步增加了细菌的耐药性。然而,自1940年至1960年抗生素研究的黄金时代以后,新型抗生素的研发需要更长的时间、更高的成本和消耗更多的资源。因此,相关研究人员努力探索新型抗菌聚合物以解决耐药菌生物膜的问题。抗菌光动力疗法(a PDT)已被认为是对抗耐药菌的理想杀菌方法。针对革兰氏阴性菌对a PDT不敏感的问题,较为常用的解决办法是与阳离子材料联合使用。然而,阳离子a PDT对正常的哺乳动物细胞存在一定的生物毒性;并且,广谱抗菌聚合物无选择性的对微生物进行杀伤,容易引起微生物微环境的失衡。因此,需要开发能够特异性杀死特定病原菌而不引起微环境失衡或破坏正常哺乳动物细胞的光动力抗菌聚合物。除此之外,光动力抗菌受限于其可见光的穿透深度,只能进行浅层感染治疗。针对体内深层次乏氧状态的生物膜感染,光动力抗菌效率大幅降低,因此需要进一步开发新型的体内深层次抗生物膜性能的光动力材料。最后,现有抗菌聚合物往往制备复杂繁琐只能在实验室合成使用,且不可降解易于在体内堆积造成生物安全的问题,因此通过简单温和的方法合成可降解抗菌聚合物具有不可替代的重要性。基于上述的问题,本论文通过开环反应构建新型抗菌聚合物实现了细菌选择性、单线态递送、聚合物可降解性,达到了构建可用于细菌感染治疗的高性能聚合物的目的,具体的研究成果如下:首先,针对多药耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)的耐药性、高致死性、易于形成稳定的生物膜、是眼科感染中最常见菌种的特点,通过可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)和胺基与环氧的开环反应合成了具有MDR-PA靶向杀伤性的光动力抗菌聚合物。该聚合物含有α-D半乳糖与光敏剂酸性红94(RB)的嵌段聚合物PαGal50-b-PGRBn,其中α-D半乳糖对铜绿假单胞菌凝集素A(Lec A)具有特异靶向性,光敏剂RB在光照的条件下产生活性氧簇(ROS:~1O2,H2O2,·OH和·O2-),两者共同实现对MDR-PA生物膜的解散与杀伤。进一步通过兔眼角膜MDR-PA生物膜感染模型,验证了PαGal50-b-PGRBn高效抗菌性能。总的来说,本章开发新一代针对铜绿假单胞菌特异性杀伤的抗菌光动力材料。其次,通过在葡聚糖上接入溴引发点引发甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的原子转移自由基聚合(ATRP)得到Dex-PGMA,然后通过胺基化的吡啶酮与Dex-PGMA进行开环反应,得到Dex-p GP。在体外,存在光敏剂和光照的时候Dex-PGP可以负载存储~1O2生成过氧化物Dex-PGP-EPO。当口腔深层次牙周炎形成生物膜时,Dex-PGP-EPO可以渗透生物膜,并在口腔较高温度释放~1O2,实现生物膜中的细菌杀伤。成功克服了深层次感染乏氧微环境和在可见光有效穿透深度这些限制抗菌光动力材料在体内感染治疗中应用的制约因素,扩展了活性氧治疗的范围,为后续厌氧环境、体内深层次感染治疗提供了新的治疗策略。最后,针对聚合物在生物体内堆积仍存在生物安全性的问题,通过探究硫辛酸功能化的精氨酸与巯基-PEG(聚乙二醇)双硫交换开环聚合的条件,得到一种简单温和快速可控的双硫交换开环聚合方法。通过这种方法合成主链为S-S骨架的具胍基阳离子聚合物PEG225-b-PSSn,首先,胍基具有较高的阳离子正电荷,可以实现对细菌的广谱杀伤;其次,可降解聚胍基阳离子可以通过正负电相互作用对生长因子p EGF质粒递送,在伤口处表达表皮生长因子,实现伤口促愈合。综上,得到了一种简单温和快速可控的双硫交换开环聚合方法用来合成可降解的PEG225-b-PSSn,同时实现了抗菌促愈合,并且具有较好的生物安全性。综上所述,通过RAFT、ATRP聚合构建了侧链含有环氧基团的聚合物,进而通过胺基与环氧的开环反应用光敏剂和单线态载体,构建了两类基于活性氧杀伤多耐药细菌的功能性聚合物。为了解决现有阳离子聚合物不可降解的问题,通过硫辛酸参与的双硫交换开环反应构建了主骨架可降解的聚阳离子抗菌促愈合系统。本论文提出通过基于不同的开环反应构建针对不同的感染问题的功能性聚合物,为未来发展具有良好生物安全性的杀菌促修复材料提供了借鉴意义。
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