罗氟司特关键中间体的合成研究

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罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂,能够以一种新的作用模式抑制与慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)有关的炎症,是治疗慢阻肺的首个口服抗炎类药物。罗氟司特是治疗重症慢阻肺的第一个新型药物,而且该药还具有全身的代谢效应。本论文主要对3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成工艺进行研究,并确定了适合该化合物大规模生产的工艺条件。本文以3,4-二羟基苯甲酸为起始原料,通过酯化反应制得3,4-二二羟基苯甲酸甲酯,用溴化苄保护4位羟基得到3-羟基-4-苄氧基苯甲酸甲酯后,与环丙基甲基溴在碱性条件下反应合成3.环丙基甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯,Pd/C催化下氢解去除苄基保护基一锅法合成3.环丙基甲氧基-4-二二氟甲氧基苯甲酸。论文对各个中间体的合成工艺条件进行了优化研究:以氯化亚砜为催化剂制得3,4-二羟基苯甲酸甲酯;优化了合成方法和纯化方法,优化后3-羟基-4-苄氧基苯甲酸甲酯的收率是42.8%;改进了3-(环丙基甲氧基)-4-苄氧基苯甲酸甲酯的合成方法,收率达到95%以上;通过一锅法以59.4%的收率合成了3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸,以24.0%的总收率合成了3-环丙基甲氧基-4-二.氟甲氧基苯甲酸。
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