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背景:肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是引发青年人猝死的首要原因,一直是法医工作人员关注的重点。精确的识别HCM死亡风险因素有助于为死亡原因的鉴定和分析提供新的思路和方法。随着基因检测技术的出现,HCM的遗传病因被解读的越来越多。然而,由于缺乏明确的基因型和表型的相关性分析,基因检测技术在指导HCM的临床诊治受到限制。目的:在全面的系统的大型HCM人群队列中,分析HCM患者基因型和表型的相关性,识别HCM死亡的风险因素。方法:收集无血缘关系的HCM患者共1529人。HCM诊断标准:二维超声心动图和或心脏磁共振成像显示,最大左室厚度≥15mm,若有HCM家族史,则最大左室厚度≥13mm,没有引起严重的心室肥大的其他心脏或全身疾病。对所有的入组患者进行全外显子测序和目标序列捕获高通量测序,共分析8个已知肌小节蛋白基因。根据患者发生的突变数量以及不同的突变基因和突变类型分为不同的组别。历经3.28±2.43年的随访,获取心血管病死亡等不良预后事件,并评估各分组患者与各类事件的相关性。建立临床资料数据库,主要包括HCM患者病史、体征和影像学检查,进行基因型和表型的相关性分析。结果:我们在720(47.1%)名HCM患者中发现419个致病或可能致病突变,其中包括84(5.5%)名多突变患者(突变位点数≥2)。多突变患者表现出更恶劣的临床表型。以患者的生存年龄分析,多突变患者心血管死亡风险依然显著高于无突变(校正后风险比[HR]为3.291,95%可信区间[CI]为1.914-8.035,P<0.001)和单突变患者(校正后HR为3.254,95%CI为1.611-6.574,P=0.001)。随访发现,多突变患者心血管死亡风险显著高于无突变(校正后HR为2.908,95%CI为1.533-5.517,P=0.001)和单突变患者(校正后HR为3.445,95%CI为1.838-6.496,P<0.001)。然而,与MYBPC3、细肌丝基因突变和非截短基因突变相比,MYH7、粗突变和截短突变与恶性预后风险增加无关。结论:通过对HCM人群队列的全面分析,我们的研究表明多突变是不良预后的一个风险因素。这不仅可以辅助临床医生对HCM实现精准诊断,而且对HCM死者死亡原因的明确提供一定的鉴定价值。