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目的:双相障碍(bipolar disorder,BD)是一种严重的既有躁狂发作又可伴有抑郁发作的心境障碍,具有高患病率、高复发率、高致残率、高死亡率的特点,对家庭和社会造成严重的负担,然而其发病机制尚不清楚。目前对于疾病的诊断主要依赖于对临床症状的评估,缺少影像学特征性改变和生物学标志物来辅助诊断。既往研究发现BD患者存在多个脑区的脑白质异常,包括连合纤维、联络纤维、投射纤维等多种白质纤维束的改变,这种大脑结构性变化可能与BD的病理生理学机制有关。然而,大部分单中心研究的样本量相对较小,对于这一复杂疾病的研究结果并不一致。另外,BD是多基因遗传性疾病,具有较高的遗传率,大量研究发现多种基因变异与BD患者的脑白质异常有关。因此,研究BD患者的基因变异情况对探索BD的生物学机制十分重要。然而,既往研究主要针对单基因变异,其对于风险的预测和遗传度的解释有限,难以很好地说明BD复杂的多基因遗传机制。近年来,越来越多的研究利用多基因风险评分(polygenic risk scores,PRS)来评估患病风险。PRS体现了成百上千的全基因组基因变异的累加效应,它可以用来评估精神疾病的基因风险。既往研究主要集中在探索PRS与精神疾病患者的临床症状间的关联性,然而目前尚无BD患者脑白质完整性异常与多基因风险之间的关联性分析。研究PRS与BD患者脑白质异常间的关联性可以将遗传因素与影像学改变相结合,进一步探索基因变异导致BD患者大脑结构性变化的内在生物学机制。本实验拟应用弥散张量成像技术(diffusion tensor imaging,DTI)研究BD患者的脑白质完整性异常,探索BD患者的大脑结构性改变,同时应用PRS评估BD的基因风险,进行BD患者脑白质完整性异常与PRS之间的关联性分析,为探索BD脑白质损伤的内在生物学机制及其与基因变异之间的关联性提供了新的神经影像学证据,为今后的影像遗传学研究提供了理论支持和补充,同时也为临床诊断提供了BD患者的影像学改变作为辅助支持,为今后的药物治疗寻找靶点提供了新的方向。方法:收集13-30岁的符合精神障碍诊断与统计手册第四版(diagnostic and statistical manual of mental disorders-IV version,DSM-Ⅳ)诊断标准的BD患者136例,同时通过广告招募收集年龄、性别相匹配的健康对照(healthy control,HC)222例,并对所有研究对象进行人口学资料采集、临床症状评估、磁共振扫描、血液样本采集和基因数据收集。由于有的受试者拒绝采血或者其他在实验过程中出现的特殊情况,最终完成基因数据收集的受试者共124人,其中BD患者52人,HC 72人。对所有受试者使用GE 3.0T磁共振机器进行DTI扫描,收集到的图像数据应用PANDA软件进行预处理,使用基于Matlab平台的SPM软件进行数据后处理,计算出所有受试者的各向异性分数(fractional anisotropy,FA)值,然后应用SPSS软件进行统计分析,通过两样本T检验的方法比较BD患者与健康对照之间FA值的差异,寻找BD患者脑白质完整性出现异常的脑区,研究发生改变的白质纤维束。对于有基因数据的被试,经过基因组DNA提取、基因分型、基因型填充、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)质控和样本质控之后,应用PRSice软件计算出不同阈值(0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1)的PRS。最后应用偏相关分析研究BD患者的脑白质完整性异常与PRS之间的关联性,进一步探索基因变异导致BD患者大脑结构性改变的内在机制。结果:1.人口学资料统计发现BD患者和HC之间年龄、性别无统计学差异(P>0.05),所有临床量表评分均有显著差异,杨氏躁狂量表(Young mania rating scale,YMRS)、汉密尔顿抑郁量表(17-item Hamilton depression rating scale,HAMD-17)及汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)的量表评分均显著升高(P<0.05)。2.两样本T检验结果表明BD患者的FA值在胼胝体、枕上回白质、左侧下额枕束、前扣带回和丘脑均显著低于HC(P<0.005,GRF校正后)。3.偏相关分析结果表明BD患者在丘脑、胼胝体膝部及左侧下额枕束的FA值与PRS(阈值为0.00001)呈显著负相关(丘脑:r=-0.325,P=0.021;胼胝体膝部及下额枕束:r=-0.334,P=0.018)。结论:1.BD患者的FA值在多个脑区显著低于HC,提示胼胝体、枕上回白质、左侧下额枕束、前扣带回和丘脑的脑白质完整性受损,表明BD患者存在包括连合纤维、联络纤维、投射纤维等多种白质纤维束的广泛的大脑结构性改变。而这种异常可能参与BD的病理生理学过程,是BD的一种神经生物学改变。在脑白质的正常发育过程中出现的异常变化可能导致白质纤维束完整性受损,从而造成大脑结构性异常,进而影响相应脑区的功能活动,最终导致疾病的发生。实验结果为临床提供了BD患者的影像学改变作为辅助诊断,同时也为今后进一步探索BD的发病机制提供了确切的影像学依据及理论支持。2.BD患者多个脑区的FA值与PRS呈显著负相关,表明丘脑、胼胝体膝部及左侧下额枕束的脑白质完整性受损与更高的多基因风险有关,提示PRS可以用于预测BD患者的脑白质异常,BD患者的大脑结构性改变可能与基因变异有关,基因变异可能通过影响脑白质的发育过程从而造成白质完整性变化,最终导致疾病的发生与临床症状的出现。既往研究主要针对单基因变异,其对于遗传度的解释和对风险的预测是有限的。PRS作为评估BD基因风险的新方法可以更好地解释复杂的多基因遗传机制,实验结果为今后进一步研究BD的病理生理学机制提供了新的影像遗传学证据,同时也为今后的药物治疗寻找靶点提供了新的研究方向。