【摘 要】
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研究目的1.探讨肝细胞癌中NNMT表达与预后生存及临床病理因素的相关性。2.探讨NNMT影响肝癌侵袭转移的相关机制,为肝癌侵袭转移防治提供新的视角。研究方法1.收集93例肝癌患者含有癌及相应邻近组织的石蜡样本,应用IHC(Immunohistochemistry,免疫组化)染色,根据IOD(Integral optical density,积分光密度)值进行分组:NNMT High和NNMT Lo
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研究目的1.探讨肝细胞癌中NNMT表达与预后生存及临床病理因素的相关性。2.探讨NNMT影响肝癌侵袭转移的相关机制,为肝癌侵袭转移防治提供新的视角。研究方法1.收集93例肝癌患者含有癌及相应邻近组织的石蜡样本,应用IHC(Immunohistochemistry,免疫组化)染色,根据IOD(Integral optical density,积分光密度)值进行分组:NNMT High和NNMT Low两组。2.收集病人的随访资料,分析NNMT与远处转移、血管浸润、肝硬化和肿瘤分化等不良预后特征相关性。3.在体外中,采用Transwell实验检测敲低和过表达NNMT后对肝癌转移能力的改变。4.WB及RT-PCR检测细胞中敲减NNMT显著减少了CD44蛋白与mRNA表达。Transwell实验分析Ctrl、过表达NNMT、过表达NNMT+敲减CD44、敲减CD44四组细胞侵袭转移能力,统计分析其差异,证实NNMT上调CD44促进肝癌侵袭转移。5.转染NNMT敲低或过表达质粒的293T细胞中,荧光素酶报告分析CD44启动子的活性,验证NNMT是否直接调控CD44的启动子活性。6.WB检测NNMT过表达和KD细胞中H3K27me3水平,RT-PCR检测组蛋白H3K27me抑制剂GSK-126(5mM,72小时)处理NNMT-KD细胞后CD44 mRNA水平,验证NNMT通过调节组蛋白H3K27甲基化来促进CD44的转录。7.ChIP-qPCR分析NNMT敲低和/或过表达对H3K27me3与CD44启动子的结合影响。8.裸鼠肝包膜下原位移植异种肝癌细胞,H&E染色统计肺转移结节。研究结果1.IHC检测93对肝癌及相应邻近组织样本的NNMT表达水平,根据IOD值将HCC患者分为NNMT高表达组(n=40)和NNMT低表达组(n=40),K-M分析显示,HCC组织中NNMT表达高的患者总生存率(P=0.0168)和无瘤生存率(P=0.0183)。2.NNMT蛋白异常高表达与血管浸润(P=0.025)、肝硬化(P=0.024)、血清HBV水平(P=0.045)和远处转移(P=0.011)等不良预后特征显著相关。3.敲低NNMT后可以显著下调QGY-7701与SMMC-7721中CD44蛋白量和mRNA水平的表达。过表达NNMT再敲低内源的CD44后可以明显逆转NNMT过表达的促肿瘤迁移侵袭效应。4.荧光素酶报告分析发现NNMT的下调和过表达均未显著影响CD44荧光素酶报告子活性。5.ChIP分析CD44启动子H3K27的甲基化状态,发现NNMT过表达减少、NNMT敲除增加了CD44启动子H3K27me3水平。这一点也在GSK-126处理实验中被证实,GSK-126可恢复敲除NNMT抑制的CD44 mRNA水平。6.裸鼠肝包膜下原位移植异种肝癌细胞,NNMT的下调显著抑制了肝癌细胞的转移能力。研究结论1.癌中NNMT异常高表达与血管浸润、肝硬化、血清HBV水平和远处转移等不良预后特征显著相关。2.NNMT的下调显著抑制肝癌细胞转移,这种作用依赖于CD44。3.NNMT并没有直接调控CD44的启动子活性,而是介导细胞内甲基化潜能,从而降低CD44启动子H3K27me3修饰来间接促进CD44转录。4.NNMT增强了体内肿瘤转移。
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