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背景与目的根据2020年全球癌症数据统计,肺癌的发病率及死亡率分别处于所有肿瘤的第二位及第一位,在男性及女性中分别位居发病率的第一位与第三位,带来了极大的个人健康威胁及社会经济负担。肺癌根据肿瘤细胞的形态大小可大致分为两类,非小细胞肺癌（NSCLC,non-small cell lung cancer）及小细胞肺癌（Small cell lung cancer）,其中绝大多数为NSCLC。肺大细胞神经内分泌癌（Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma,LCNEC）属 NSCLC 的一种,是恶性程度较高的一种肺部罕见恶性肿瘤,最早于1991年由病理学家William D Travis报道,其在肺部恶性肿瘤中约占3%,在人群中的发病率约为0.2-2/100000。LCNEC病理特点表现为具有神经内分泌细胞形态、瘤细胞体积较大、可见组织坏死、多见细胞核分裂、免疫组化可见嗜铬素、突触素或CD56等表达。近年来LCNEC的发病率有所增高,部分可归因于临床医师对该疾病了解程度的加深而导致的诊断率的提高。对于早期LCNEC,根治性手术仍为优选,但因为该疾病恶性程度高,半数以上的患者在确诊时属于晚期,已经存在远处转移,失去了手术根治的机会。本文拟通过回顾性收集SEER数据库及郑州大学第一附属医院中确诊为Ⅳ期的LCNEC的患者,以探讨Ⅳ期LCNEC临床特征及预后相关因素。方法通过一定的纳入及排除标准筛选自2010-2018年美国国立癌症研究所的SEER（The Surveillance,Epidemiology,and End Results,监测、流行病学和最终结果）数据库中1035例Ⅳ期LCNEC患者纳入分析。根据临床一般情况、胸部病灶情况及转移特点组织学特点免疫学特点及各种治疗方式对生存期的影响,应用SPSS 21.0统计软件分析患者临床病理特征,应用Kaplan-Meier及log-rank检验分析各项临床病理特征对生存的影响,应用COX回归模型多因素生存分析寻找影响预后的独立危险因素。收集并随访郑州大学第一附属医院自2018.1.1-2020.12.31之间确诊为晚期肺大细胞神经内分泌癌的66例患者的临床病理特征,统计其临床相关特征、治疗方式等对疾病的生存分析,寻找影响预后的独立危险因素。结果1 SEER数据库资料经过筛选,SEER数据库中共有1035例确诊为Ⅳ期LCNEC的患者纳入分析。中位诊断年龄为65岁,男性患者605例（58.45%）,女性患者430例（41.55%）。原发病灶位于主支气管患者72例（6.96%）,位于肺上叶488例（47.3%）,中叶42例（4.06%）,下叶250例（24.15%）。初诊时分别有超过三分之一的患者存在骨转移（366/1016,36.0%）和肝转移（344/1008,34.1%）,41%（415/1011）的患者存在脑转移。677例（65.41%）接受了化疗,560例（54.11%）治疗过程中接受了放射治疗。所有患者中位OS为6个月,1年0S率为22.7%,2年OS率9.6%,5年OS率3.1%。对性别（男vs女）、年龄（＜65岁vs≥65岁）、原发灶直径（≤5cm vs＞5cm）、肝转移（有vs无/未知）、脑转移（有vs无/未知）、骨转移（有vs无/未知）、化疗（有vs无/未知）、放疗（有vs无/未知）等进行单因素Kaplan-Meier 分析及 Log-rank 检验,结果显示:骨转移（P＜0.001）、肝转移（P＜0.001）、放疗（P＜0.01）、化疗（P＜0.001）、年龄（P＜0.001）与晚期LCNEC患者预后相关,而性别、原发灶大小、脑转移与患者与晚期LCNEC预后无关（P＞0.05）。将单因素分析有意义的骨转移、肝转移、放疗、化疗、年龄纳入COX多因素分析后显示,化疗、骨转移、肝转移、年龄是晚期LCNEC患者预后的独立风险因素。2 郑州大学第一附属医院患者资料经收集和筛选,2018.1.1-2020.12.31共有66例于郑州大学第一附属医院确诊为Ⅳ期肺大细胞神经内分泌癌的患者纳入研究。,平均诊断年龄为（63.86±9.42）,中位年龄为65岁,绝大多数为男性,59例（89.39%）。四分之三的患者有吸烟史（50/66,75.76%）,吸烟者的吸烟指数在60-2000之间,中位数为800。临床首发症状多样,既可表现出肺部原发病灶相关症状,也可表现出远处转移病灶相关症状。常见的临床症状为:咳嗽（51/66）,胸痛（35/66）,胸闷（24/66）,痰中带血或咯血（18/66）,肩背痛（17/66）,腹痛或腹胀（16/66）,腰痛（10/66）,头晕（8/66）,颈部肿块（3/66）,1例患者体检时发现,无患者表现为类癌综合征。肿瘤标记物情况:CEA增高（22/66）,NSE增高（27/66）。胸部CT特征周围型肿块多见,共55（83.33%）例,伴有分叶（72.6%）、毛刺（18.9%）、胸膜牵拉（5.3%）,增强后可呈轻中度均匀或不均匀强化。中央型肺癌17（25.76%）例,阻塞性肺炎多见。肿瘤分布情况见下表:肿瘤最大直径127cm,肿瘤直径＞5cm 者 26（32.32%）例,直径≤5cm 者 37（67.68%）例。肿瘤病理特征为非小细胞肺癌形态,具有较大的体积,直径大于三倍淋巴细胞直径。同时肿瘤细胞多形性明显,可呈梭形或多边形,神经内分泌特征明显。多数呈细颗粒状细胞核,同时显示较小核仁或无核仁,细胞质丰富,核质比低,肿瘤组织表现为巢状或器官样生长的生长模式,大量梗塞状坏死或局限性灶状坏死可见,常含有神经内分泌肿瘤的结构特征包括有菊形团样、栅栏状、玫瑰花状、小梁样等。细胞不具有如鳞癌的角化特征,有丝分裂率＞10/2mm2。免疫组化对神经内分泌肿瘤较为特异性免疫组化标记物嗜铬素、突触素及CD56进行染色。66例Ⅳ期LCNEC患者表达阳性率分别为嗜铬素（19/66）,突触素（47/66）,CD56（55/66）。16例患者（24.24%）同时表达三项免疫组化标志物。25名患者（37.88%）表达其中两项免疫组化标志物。治疗模式包括化疗、靶向治疗、免疫治疗及局部治疗,如射频消融,肺部粒子植入等。66名患者治疗方案均含依托泊苷/铂的化疗,根据具体治疗方案分为基础组、免疫治疗组、靶向治疗组及局部治疗组,其中基础组仅含依托泊苷/铂类化疗药（47例）,免疫治疗组接受依托泊苷/铂联合PD-1抗体（卡瑞利珠单抗、信迪利单抗）（3例）,靶向治疗组接受依托泊苷联合抗血管生成药物安罗替尼治疗（7例）,局部治疗组接受化疗外同时接受了包括肺部射频消融或肺部粒子置入的局部治疗（9例）。分4组进行比较,观察治疗前及治疗后3个月的治疗效果的比较,治疗前后肿瘤大小变化比效差异性有显著的统计学意义（P＜0.001）。治疗前,免疫治疗组、靶向治疗组、局部治疗组分别与基础治疗组比较,比效肿瘤大小差异均无显著性差异（P＞0.1）。治疗后,免疫治疗组、靶向治疗组、局部治疗组分别与基础治疗组比较,肿瘤大小的变化有显著的统计学意义（P＜0.001）。在依托泊苷/铂方案的基础上加用抗血管生成药或免疫治疗或局部化疗能使患者获得更好的疾病控制率,延长生存期。结论1.Ⅳ期肺大细胞神经内分泌癌多见于老年男性,吸烟患者,原发灶多位于肺上叶,肿瘤分化程度低,预后差。2.老年男性,初诊时有肝、骨转移的患者预后更差,姑息性化疗能改善晚期大细胞神经内分泌癌患者的预后。3.在依托泊苷/铂方案的基础上加用抗血管生成药或免疫调节药或局部治疗有利于提高患者的疾病控制率,延长无进展生存期,但仍需前瞻性临床研究验证。