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目的:内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者主要治疗手段之一,但长期的内分泌治疗后耐药发生率较高,目前缺乏能实时监测耐药的标志物,本研究采用二代测序技术检测晚期激素受体阳性乳腺癌患者循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)基因突变情况,探讨多基因联合检测对于预测乳腺癌内分泌治疗耐药的临床应用价值。方法:收集2016年1月至2016年10月中国医学科学院肿瘤医院收治资料完整的晚期激素受体阳性女性乳腺癌患者30例。利用目标捕获和测序检测ctDNA突变情况,根据是否含有耐药相关突变(TP53、PIK3CA、mTOR、ERBB2、ESR1、FGFR1)分为突变组和非突变组,比较两组PFS差别。结果:30例患者中突变组与非突变组分别有20例和10例,随访时间在1-19个月,中位随访时间为3.0个月,两者的中位PFS分别为3.0个月和5.0个月,并且,突变组患者6个月PFS率明显低于非突变组(10%比50%,X2=8.328,P=0.004)。20例突变组患者中,原发耐药者18例,继发耐药者2例,而10例非突变组患者中原发耐药者5例,继发耐药者5例;突变x组原发耐药者比非突变组多(X2=5.963,P=0.026)。结论:联合检测多个耐药相关基因的ctDNA,能够预测晚期乳腺癌患者内分泌治疗的疗效。目的:乳腺癌是一种高度异质性的疾病,肿瘤异质性是乳腺癌产生耐药的主要原因之一。充分理解乳腺癌肿瘤异质性,形成一种测量肿瘤异质性的临床标准对于精确判断预后和指导治疗至关重要。因此本研究探索了通过循环肿瘤DNA(circulating tumour DNA,ctDNA)检测分析瘤内异质性指导HER2阳性晚期乳腺癌患者抗HER2治疗的可行性。方法:本研究采用二代测序的方法,通过ctDNA检测了 193个肿瘤相关基因的体细胞变异,回顾性分析了 37例转移性乳腺癌接受单药抗HER2治疗或者联合卡培他滨治疗的患者,通过pyclone分析肿瘤的异质性并通过ctDNA分析监测治疗反应。结果:总共86份血浆检测出了 502个单核苷酸变异,9例插入缺失突变和59体细胞拷贝数变异。所有37例患者中pyclone聚类分析检测出61个亚克隆群,中位数为3(范围1-14)。我们进一步分析异质性与患者生存的关系,结果显示异质性高即亚克隆群多的患者相比于中低异质性患者有较短的无进展生存期(progression-free survival time,PFS),中位 PFS 分别为 30.0 周和 60.0 周(HR,2.74;95%CI 1.10-6.83;P = 0.030)。我们进一步分析克隆结构与疗效的关系,结果发现主克隆存在耐药突变的患者中位PFS(7.8周,95%CI,7.4-26.8)明显短于耐药突变存在于枝克隆或者无耐药克隆的患者(31.6周,95%CI,15.7-60.0)。此外,我们21例患者动态血浆ctDNA分子肿瘤负荷的变化并与CT影像评估进行比较,结果显示分子肿瘤负荷与影像学评估的肿瘤大小成正相关(P<0.0001),同时监测连续ctDNA的分子肿瘤负荷比CT早8-16周检测到疾病进展。与CT评估疾病进展相比,分子肿瘤负荷监测疾病进展的灵敏度为81%(17/21)。结论:我们的研究结果表明:肿瘤异质性高的患者对治疗的反应差;基于ctDNA的克隆结构分析可以预测抗肿瘤治疗疗效;连续动态检测ctDNA肿瘤分子负荷与临床影像学评估肿瘤负荷具有一致性。