阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)作为一种常见的神经系统退行性疾病,是临床上最常见的痴呆类型。病理上,AD患者脑组织中主要表现为细胞外淀粉样蛋白(Aβ)的沉积、神经纤维原缠结(NFT)和神经元丢失。由于以淀粉样假说为代表的AD发病机制的广泛影响,一直以来Aβ产生和清除都是AD发病机制研究的热点。淀粉样前体蛋白(APP)作为产生Aβ的前体,尽管目前其生理机制尚未完全清楚,但已有研究发现,其代谢和修饰受到许多重要分子的调控。ROCK1是一种重要的激酶,主要参与细胞凋亡,应力纤维的形成和细胞迁移等过程。一些研究表明,ROCK1信号通路蛋白可能参与神经退行性疾病的发生。因此,我们试图研究在AD中,ROCK1的表达变化以及可能的机制。我们的研究结果表明,无论是在AD小鼠模型脑组织中还是AD患者外周血中,ROCK1的活性都显著升高(p<0.01),提示ROCK1与AD发生具有密切的联系;通过细胞生物化学和蛋白组学的方法,我们发现ROCK1可以对APP细胞内段Ser655位点进行磷酸化调节,促进APP代谢途径向病理性淀粉样蛋白途径偏倚,导致有毒性的βCTF和Aβ的产生。同时,ROCK1还可以通过与其底物Beclin1相互作用,促进自噬小体的形成和自噬水平的升高,导致细胞外Aβ的分泌减少和细胞毒性的增加。因此ROCK1可在APP代谢的上游和下游同时产生调节作用,既对Aβ的产生进行调控,又影响着Aβ的分泌和清除。本研究表明ROCK1在AD发生发展中具有重要的调控作用,ROCK1可以成为未来研究和开发AD药物的潜在靶点。