维生素C诱导甲状腺未分化癌8505C细胞铁死亡及重分化的机制研究

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甲状腺未分化癌(Anaplastic thyroid carcinoma,ATC)是甲状腺癌中恶性程度最高的病理亚型,因其抵抗凋亡和DNA损伤,导致化疗药物对ATC患者无效。同时,由于在发展过程中的逐步失分化,ATC细胞中碘代谢基因发生异常甲基化而表达降低,几乎完全丧失了摄取放射性碘的能力,导致ATC患者对放疗不敏感。在基础和临床研究中,诱导肿瘤细胞发生死亡和重分化是治疗ATC的重要机制。食物成分维生素C(Vc)是一种人体必需的微量营养素。大量文献显示,在毫摩尔浓度下Vc作为促氧化剂可以发挥抗肿瘤作用。Vc对癌细胞氧化应激和铁代谢的调控作用恰与铁死亡的引发密切相关,而且Vc通过参与DNA的去甲基化能够恢复某些抑癌基因的表达。本论文针对ATC化疗和放疗的治疗困境,以ATC细胞8505C为主要研究对象,探究Vc诱导该细胞铁死亡和重分化机制,进一步拓展对Vc药理活性的认知。首先,研究显示相对于正常甲状腺滤泡上皮细胞Nthy-ori-3.1,1 mmol/L的高剂量Vc能以浓度和时间梯度依赖方式选择性抑制8505C细胞的活力。铁死亡抑制剂DFO能够显著消除Vc诱导的8505C细胞死亡(P<0.05),提示Vc诱导该细胞可通过铁死亡的途径。采用丙二醛法发现Vc能够造成8505C细胞脂质氧化产物的大量堆积,并能够以浓度和时间梯度依赖方式下调该细胞谷胱甘肽过氧化物酶GPX4蛋白表达,导致GPX4难以消除脂质氢过氧化物,引起丙二醛的积累。利用NAC抑制活性氧ROS的生成,能够显著消除Vc对8505C细胞ROS、丙二醛的积累和细胞死亡的诱导作用(均为P<0.05),表明Vc通过促进该细胞中ROS积累,进而发生脂质氧化,最后引起铁死亡。通过流式细胞术实验发现,1 mmol/L Vc能够极显著上调细胞内游离铁的水平(P<0.001)。分别利用3-MA抑制自噬相关通路,NAC抑制ROS的生成,证实Vc通过促进ROS的产生,进一步激活由核受体共激活因子NCOA4介导的铁蛋白自噬并释放铁,促进不稳定铁池水平的增加,导致8505C细胞脂质氧化和铁死亡。利用DNA甲基化抑制剂5-aza抑制基因的甲基化作用,能够显著上调8505C细胞中碘代谢基因TPO的表达(P<0.05),证实TPO低表达是由于其超甲基化导致的。Vc能够以浓度梯度依赖方式极显著增强8505C细胞中去甲基化酶TET的活性(P<0.001)。RT-PCR法和蛋白质免疫印迹法显示Vc能够上调该细胞中TPO的m RNA和蛋白水平,表明Vc具备诱导细胞重分化,进而有助于增强细胞对碘的储存和滞留能力的潜在作用。综上所述,1 mmol/L高浓度Vc通过下调GPX4表达和促进ROS积累,导致大量毒性脂质氧化产物堆积,最终触发细胞铁死亡。同时,Vc通过增强去甲基化酶TET的活性,上调8505C细胞中TPO基因的表达。因此,Vc有望成为ATC铁死亡和重分化的潜在诱导剂,为针对性解决ATC化疗和放疗的治疗困境提供了新的策略方向。
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