小眼畸形相关转录因子（Mitf）是由Mitf基因编码的一个拥有碱性螺旋-环-螺旋拉链（basic helix-loop-helix zipper，bHLH-Zip)结构的转录因子[1]。Mitf调控着许多细胞的分化，如黑色素细胞，视杯来源的视网膜色素上皮细胞（RPE）以及许多类型的骨髓来源的细胞[2]。根据氨基末端的不同，Mitf包含至少5种基因亚型，每种亚型的启动子以及起始外显子都不同，并且表达在不同的组织中，而Mitf-M特异性表达在黑色素细胞和黑色素瘤细胞中[3-7]。人类的Waardenburg综合征是一种以听觉-色素异常为特点的常染色体显性遗传疾病，占先天性耳聋的2%[8]。按临床特征和遗传标准共分为四种亚型。其中Waardenburg综合征2A型及其严重类型Tietz综合征是由MITF-M基因突变引起的，表现为感音神经性耳聋、虹膜异色和白色额发[9]。尽管大量研究已经证明Mitf-M基因突变将导致神经嵴来源的黑色素细胞缺失，最终产生耳聋等症状，但是Mitf基因对听觉系统的作用及其分子病理机制至今未明[10]。因此，仔细研究此亚型Mitf基因的结构和功能对于耳聋的基因诊断和分子病理机制研究是很重要的。本研究通过建立正常荣昌猪内耳解剖、手术方式以及形态、听功能数据库，发现猪的内耳和人类及其他动物相比在功能和形态上既具有相似性又存在差异，为下一步研究白化耳聋荣昌猪奠定了基础；通过对白化耳聋荣昌猪进行家系构建和基因分析，确定精确的致病基因为Mitf-M基因，使得此耳聋动物家系遗传背景清楚，可以作为耳聋疾病的大型哺乳动物模型应用于耳科领域的研究；利用从胚胎到出生后不同发育阶段的自发突变型白化荣昌猪（Mitf-/-）和正常野生型荣昌猪（Mitf+/+）内耳形态学和听功能的比较分析，发现白化荣昌猪的耳聋是由Mitf-M基因突变导致内耳血管纹病理变化引起的，最终引发血管纹中间细胞消失，内耳钾离子浓度和耳蜗内电位的变化，导致ABR异常，听功能丧失，阐述了Mitf-M基因突变引发耳聋的病理机制。使我们进一步明确了胚胎发育过程中Mitf-M对血管纹和黑色素细胞发生作用的关键时间点和变化规律。这可能也是人类Waardenburg综合征2A型及Tietz综合征所致耳聋症状的原因。为研究人类Waardenburg综合征2A型感音神经性耳聋的早期基因干预治疗、人工听力重建、毛细胞再生等提供了重要的基础数据，为人类Waardenburg综合征2A型耳聋的研究提供了理想的大型哺乳动物模型。本研究的重要发现及其意义：1.首次报道了正常荣昌猪内耳超微结构；2.首次发现了白化荣昌猪的耳聋表型与人类Waardenburg综合征2A型Mitf-M基因突变导致的耳聋表型一致；3.首次报道了Mitf-M基因突变与白化荣昌猪内耳血管纹病理变化的关系；4.揭示了Waardenburg综合征2A型发病的分子病理机制。