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背景:脊髓小脑性共济失调3型（Spinocerebellar ataxia type 3,SCA3）是一种常见的神经系统遗传变性性疾病,由ATXN3基因的CAG异常扩增突变所致。SCA3临床表型有明显的异质性,除特征性的进行性小脑共济失调症状,亦伴随复杂的非共济失调症状。SCA3首发症状多样,最常见为步态不稳,还包括视物重影、言语含糊等。在其他神经变性疾病中,首发症状可能影响疾病的表型,但类似研究在中国SCA3患者中还未见报道。此外,疲劳是神经变性性疾病中常见的伴发症状之一,也是SCA3最为常见的非共济失调症状之一。然而,疲劳对SCA3临床表型的影响研究甚少。因此,本部分研究拟在分析SCA3临床表型及其与基因型关系的基础上,进一步研究SCA3首发症状及疲劳对SCA3临床表型的影响。方法:本研究纳入2014年～2020年就诊于福建医科大学附属第一医院神经内科,经基因分析确诊的241名SCA3患者。运用自行设计的SCA3患者随访登记表对患者进行详细的结构化病史采集及神经系统体检并记录。使用共济失调等级量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia,SARA）及国际协作共济失调评估量表（International Cooperative Ataxia Rating Scale,ICARS）评估SCA3患者共济失调的严重程度。根据患者是否以行走不稳为起病,将首发症状分为步态异常起病及非步态异常起病两组。应用多元线性回归模型分析首发症状对患者发病年龄、共济失调严重程度及共济失调进展程度的影响。同期选取91名SCA3患者,纳入85名性别、年龄、生活背景相匹配的健康对照,使用14项目疲劳量表（14-item Fatigue Scale,FS-14）评估患者疲劳程度,采用爱泼沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale,ESS）、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI）和贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory,BDI）分别针对日间嗜睡、睡眠质量及抑郁严重程度进行评估。应用多元线性回归模型分析疲劳对患者发病年龄、共济失调严重程度及共济失调进展程度的影响,并探讨影响SCA3患者疲劳程度的潜在因素。结果:1.本研究共纳入241名SCA3患者,主要来自中国东南部及东部,其中完全外显的SCA3患者有222个（3名为纯合子）,症状前SCA3患者有19个。症状前SCA3患者与SCA3患者相比,具有更早的首次就诊年龄（p=0.007）,更低的SARA评分（p=0.000）及ICARS评分（p=0.000）,在男女比例、CAG正常片段、CAG异常扩增片段上没有明显差别（p>0.05）。2.219名SCA3患者（除外3名纯合患者）的发病年龄与CAG异常扩增片段重复数呈负相关（R2=0.471,p=0.000）。发病年龄（p=0.000）、病程（p=0.000）、CAG异常扩增片段（p=0.000）与共济失调严重程度呈正相关。3.219名SCA3患者中以行走不稳为起病占比最高,约91.78%,以非共济失调步态障碍起病的占比约7.31%,其中视物重影4.57%、言语含糊2.28%,肌张力障碍0.46%。与非步态异常起病组相比,共济失调的严重程度在步态异常起病组中显著增高（p=0.029）,发病年龄（p=0.791）及共济失调进展程度（p=0.243）在两组中无明显差异。4.SCA3患者可出现多种非共济失调症状,其中疲劳为最常见的非共济失调症状之一,55.22%的SCA3患者有主观疲劳症状。与正常对照相比,SCA3患者的FS-14得分显著增高（p<0.05）。白天嗜睡（p=0.024）,CAG异常扩增片段（p=0.046）及共济失调的严重程度（p=0.040）是影响疲劳程度的危险因素,且疲劳程度与共济失调的严重程度呈正相关（p=0.040）;然而,疲劳与发病年龄（p=0.086）、疾病进展（p=0.309）之间无显著相关性。结论:1.SCA3患者的发病年龄与CAG异常扩增重复数呈负相关。而共济失调严重程度与发病年龄、病程及CAG异常扩增重复数呈正相关。2.以步态异常起病的SCA3患者在疾病发展过程中,其共济失调相对更重。3.与健康对照相比,SCA3患者更易出现严重的疲劳,并且疲劳可进一步加重SCA3的疾病严重程度。背景:脊髓小脑共济失调3型（Spinocerebellar ataxia type 3,SCA3）是中国最为常见的SCA亚型,是一种常染色体显性遗传神经变性疾病,在临床和遗传上均表现出显著的异质性。目前据其临床表型的差别,可将SCA3分为5种亚型,其中第5型又称痉挛性截瘫（Spastic paraplegia）亚型。因无明确的诊断标准,且报道甚少,故该亚型仍存在较大争议。本部分研究拟分析SCA3的痉挛性截瘫亚型的临床表型,并探索影响该亚型的危险因素及其对SCA3临床表型的作用,应用功能磁共振对痉挛性截瘫亚型的小脑体积及灰质分布情况进行研究。方法:本研究纳入241名经基因分析确诊的SCA3患者。将具备以下4个体征“双下肢肌力减退、双下肢肌张力增高、双下肢腱反射亢进、双下肢病理征阳性”的2个及以上的患者,纳入痉挛性截瘫亚型组;其余患者归为非痉挛性截瘫亚型组。应用逻辑回归模型探索痉挛性截瘫亚型的影响因素,并用多元线性回归模型分析痉挛性截瘫亚型对患者发病年龄、共济失调严重程度及共济失调进展程度的影响。为进一步观察两组患者脑结构差异,选取性别、年龄匹配的痉挛性截瘫亚型组、非痉挛性截瘫亚型组及正常对照各18名进行颅脑磁共振图像的采集。使用手动绘制感兴趣区（小脑）、VBM技术比较组间小脑体积变化情况及全脑灰质分布情况。结果:1.痉挛性截瘫亚型患者占总纳入患者比例约29.1%。与非痉挛性截瘫亚型患者相比,痉挛性截瘫亚型患者具有更早的首次就诊时间（p=0.000）,更早的发病年龄（p=0.000）,更严重的共济失调（p=0.046）及更长的CAG异常扩增片段（p=0.000）。2.在调整了性别及正常等位基因CAG重复数的影响后,痉挛性截瘫亚型患者与非痉挛性截瘫亚型患者相比,具有更早的发病年龄（p=0.001）;同理,在调整了性别、发病年龄、病程、正常及异常等位基因的CAG重复数等因素的影响后,共济失调的严重程度在痉挛性截瘫亚型组中显著增高（p=0.006）。病情进展程度在两组中无明显差异（p=0.815）。3.越早的发病年龄（p=0.000）或越大的CAG异常扩增片段（p=0.000）在临床上更提示为痉挛性截瘫亚型。通过绘制ROC曲线,得出发病年龄的最佳临界值为30.5岁（敏感性:0.820;特异性:0.585）,CAG异常重复数的最佳临界值为76.5个（敏感性:0.725;特异性:0.600）。4.痉挛性截瘫亚型患者（p=0.009）、非痉挛性截瘫亚型患者（p=0.005）与正常对照相比,均提示了显著的小脑萎缩,但痉挛性截瘫亚型患者与非痉挛性截瘫亚型患者相比小脑体积无明显差别（p=0.406）。5.痉挛性截瘫亚型患者较健康对照组灰质体积萎缩的脑区有小脑、脑桥、海马旁回、梭状回、丘脑、壳核、扣带回后部、颞上回、颞中回等。非痉挛性截瘫亚型患者较健康对照组灰质体积萎缩的脑区有小脑、脑桥、颞上回、颞中回、尾状核、壳核、扣带回后部、岛叶、枕上回、额叶、楔回、缘上回等。痉挛性截瘫亚型患者与非痉挛性截瘫亚型患者相比,灰质体积分布情况无明显差异。结论:1.SCA3患者存在痉挛性截瘫亚型,且该亚型患者具有更严重的临床表型。2.发病年龄76.5个的SCA3患者更可能表现为痉挛性截瘫亚型。3.虽然痉挛性截瘫亚型及非痉挛性截瘫亚型患者与健康对照相比,具有显著的小脑及不同部位脑区的灰质萎缩,但小脑及全脑灰质体积分布在痉挛性截瘫亚型患者与非痉挛性截瘫亚型患者之间并无显著差异。