研究背景早在1953年Kowalski等首次发现肝硬化患者中存在心功能的异常。随后的大量研究表明,肝硬化患者循环系统处于高动力状态,表现为心输出量、心率、血容量增加,动脉压降低,外周血管阻力下降,这种循环系统的高动力状态可由血容量分布异常、神经体液调节紊乱、血管活性物质水平异常、周围血管阻力下降引起,并进一步导致心肌结构异常。经动物实验和临床研究进一步证实肝硬化患者心肌收缩力和心肌对刺激的反应减弱,尤其是在药物或生理性应激状态(如消化道出血、外科手术等)下更为明显,严重时可导致心力衰竭,该现象称为肝硬化心肌病(cirrhotic cardiomyopathy, CCM)。肝硬化患者心功能改变与肝硬化并发症(如水钠潴留、肝肾综合征、肝肺综合征等)存在相关性,且可一定程度影响肝硬化患者预后。特别是对肝硬化患者行肝移植或经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystenic stent shunt, TIPSS)等,可能会诱发心力衰竭的出现。一项针对70例肝硬化难治性腹水患者的研究将35例患者行TIPSS治疗,35例患者行反复腹腔穿刺抽液,TIPSS治疗组12%的病人出现充血性心力衰竭,而腹腔穿刺抽液组无心衰患者出现。同样在Schwartz的研究中报道13%的病人在行TIPSS后出现出现心力衰竭的症状和体征。肝移植(Liver transplantation,LT)同样对心脏造成应激,在术后可能出现心脏相关的并发症,如再灌注综合征、心律失常、心脏骤停、心力衰竭等。但是因肝硬化患者外周血管阻力减小,心脏后负荷显著下降,从而掩盖严重心衰表现,导致临床表现隐匿。肝硬化患者心功能改变发生缺乏有效的监测指标,寻找一种灵敏、高效的指标以监测肝硬化心肌病的发生、程度具有巨大的临床意义。脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide,BNP)是目前检测心功能不全的重要指标之一,美国和欧洲心脏病协会均推荐使用BNP作为评价心功能不全的实验室指标。已有部分研究发现血浆BNP水平和肝硬化患者的肝功能水平以及心肌损害有着密切的联系,可能成为肝硬化心肌病潜在诊断标志之一。如Yildiz等则研究了52例非酒精性肝硬化的患者,发现血浆BNP水平与心室间隔厚度、左心室后壁厚度、Child-Pugh积分呈正相关,并且血浆BNP水平在肝硬化不同Child Pugh分级间也存有差异；但心室间隔厚度、左室后壁厚度在不同Child Pugh分级间没有差异；由此认为肝硬化血浆BNP水平升高与心功能不全有关,但血浆BNP水平升高的程度可能更多地与肝硬化的疾病严重程度相关。Henriksen等检测了51例肝硬化患者的血浆BNP浓度、肝功能和心功能不全的指标以及高动力循环参数,发现肝硬化患者的血浆BNP浓度增高,并且与肝功能的各项指标如Child Pugh积分、血清白蛋白水平、肝静脉压力梯度以及与心功能的各项指标如血浆容量、心率、QT间期等密切相关；而与高动力循环的指标如心输出量、全身血管阻力不相关。从而否定了肝硬化血浆BNP水平增高是高动力循环所致的观点,证实血浆BNP浓度增高是心肌损伤、心功能不全的结果,并且与肝硬化的疾病严重程度呈正相关。综上,BNP检测可能有助于早期发现肝硬化患者是否存在心功能不全。但是,BNP半衰期短,易受多种因素(如体位等)的影响,其易受干扰的缺点也已呈现。研究发现血浆中NT-proBNP(N-terminal pro-brain natriuretic peptide)浓度高,半衰期长,易检测,在对心功能不全的诊断上同样具有较好的价值,并能更好的反映在心肌的合成分泌情况。现有的大量试验表明NT-proBNP和心功能不全同样具有良好的相关性,且其对心功能不全的诊断效果甚至优于BNP。目前NT-proBNP在肝硬化患者中的改变及与心功能的关系少有研究涉及。Jeong等研究发现肝硬化患者与正常对照组相比,NT-proBNP浓度显著增高,并与肝硬化的Child Pugh积分相关,NT-proBNP水平变化可以反映肝硬化进展与是否合并心功能不全。肝硬化心肌病(CCM)作为新近提出的肝硬化并发症之一,由于其临床表现隐匿,且缺乏特异性诊断治疗措施,尚未得到重视,而且目前特别是国内对肝硬化心肌病研究尚少,缺少有效地检测和治疗手段。故我们的研究分为两部分,其一利用心脏二维多普勒超声研究肝硬化患者心功能改变及分析可能相关的影响因素,其二检测肝硬化患者血清中NT-proBNP浓度改变,研究其与肝功能及心脏彩超相关指标的关系,探讨其是否可用于肝硬化患者心功能改变发生的早期监测。从而加深对肝硬化心肌病的认识,探讨提示肝硬化患者存在心功能改变的敏感指标。第一部分肝硬化患者心脏彩超改变及影响因素分析目的：利用心脏二维多普勒超声研究肝硬化患者心功能改变,探讨其与肝功能的关系,以及分析可能对心功能改变产生影响的因素。材料和方法：70例肝硬化患者,其中男性54例,女性16例,平均年龄(53.07±11.40)岁。慢性乙型病毒性肝炎肝硬化46例,酒精性肝硬化10例,丙型病毒性肝炎肝硬化3例,乙肝合并丙肝肝硬化1例,胆汁淤积性肝硬化3例,隐源性肝硬化7例。按照肝功能Child-Pugh分级,肝硬化组分为A、B、C组,其中A级22例(A组),B级29例(B组),C级19例(C组)。25例健康体检者为对照组,其中男性13例,女性12例,平均年龄(51.68±9.46)岁。利用超声心动图测量静息状态下左室直径(LVd)、左房直径(LAs)、右室直径(RVd)、E/A比值、室间隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)、主动脉瓣环直径(AAO)、左室射血分数(EF)以及二尖瓣血流速度(MV)、主动脉瓣血流速度(AV)、肺动脉血流速度(PV)等指标。所有的患者均治疗前进行血常规、肝肾功能、凝血功能检测。使用SPSS17.0进行统计学分析,测得数据用均值±标准差记录,肝硬化组与对照组间比较用t检验,多样本均数间比较用单因素方差分析,不同因素间关系采用Spearman相关系数方法分析,P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。结果：LVd：肝硬化组43.15±4.38mm>对照组41.38±2.93mm(P=0.029)；LAs：肝硬化组31.34±3.94mm>对照组27.52±2.69mm(P=0.000)；A组31.10±4.14mm<C组33.81±4.06mm(P=0.013),B组29.91±2.91mm<C组33.81±4.06mm(P=0.000),A组与B组间比较无统计差异(P=0.223)。AAO：肝硬化组28.76±2.99mm>对照组26.25±2.63mm(P=0.000)；LVPW:肝硬化组9.86±1.04mm>对照组9.36±0.76mm(P=0.032)；E/A值：肝硬化组1.02±0.33<对照组1.19±0.35(P=0.033)。根据肝硬化患者年龄,分为50岁以下组、50-59岁组、60岁以上组,其LAs组间比较未见显著差异。不同腹水量组间比较结果发现大量腹水组较无腹水组、少量腹水组LAs明显增大,E/A减小,而无腹水组与少量腹水组比较LAs、E/A无显著差异。相关性分析提示LAs与肌酐水平呈正相关(R=0.328,P=0.006),E/A与肌酐水平呈负相关(R=-0.367,P=0.002)。结论：肝硬化患者存在左心功能不全,以舒张功能不全为主,提示肝硬化心肌病的存在。心功能减退可能与大量腹水、肝功减退具有一定关系。当肝硬化患者行心脏二维多普勒超声出现LAs增大,E/A<1需要注意肝硬化心肌病的可能。第二部分肝硬化患者血清NT-proBNP与心功能改变及肝功能关系分析目的：肝硬化患者存在潜在的心功能不全。NT-proBNP是可以反映心功能不全的敏感指标。我们检测肝硬化患者血清中NT-proBNP水平,利用心脏彩超评估肝硬化患者心脏结构和功能改变,以明确NT-proBNP水平与心脏结构和功能改变以及肝功能的关系,探讨NT-proBNP是否可作为提示肝硬化患者出现心功能不全的指标。材料和方法：50例肝硬化患者,其中男性38例,女性12例,平均年龄(53.16±12.42)岁。慢性乙型病毒性肝炎肝硬化33例,酒精性肝硬化7例,丙型病毒性肝炎肝硬化3例,乙肝合并丙肝肝硬化1例,胆汁淤积性肝硬化2例,隐源性肝硬化4例。按照肝功能Child-Pugh分级,其中A级15例(A组),B级20例(B组),C级15例(C组)。我们检测肝硬化患者血清中NT-proBNP浓度并利用心脏二维多普勒超声评估其心脏结构和功能改变。正常对照组选取11例在我院进行健康体检的人群,其中男性7例,女性4例,平均年龄(52.55±7.65)岁,检测其血清NT-proBNP浓度作为对照。使用SPSS17.0进行统计学分析,测得数据用均值±标准差记录,肝硬化组与对照组间比较用t检验,肝硬化组间比较用单因素方差分析,不同因素间关系采用Spearman相关检验分析,P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。结果：肝硬化组较对照组NT-proBNP明显增高(161.87±69.07pg/ml vs87.29±32.14pg/ml,P=0.000)。肝硬化A、B、C组间比较,LVd、RVd、IVS、LVPW、 AAO、EF、E峰、A峰、E/A无显著差异。LAs：A组(31.74±4.04mm)<C组(34.97±3.58mm),P=0.015；B组(29.75±3.03mm)<C组(34.97±3.58mm),P=0.000；A组与B组比较无统计学差异,P=0.105。NT-proBNP:对照组(87.29±32.14pg/ml)<A组(124.19±50.13pg/ml),P=0.085；A组与B组比较无统计学差异,P=0.302；A组(124.19±50.13pg/ml)<C组(222.87±76.25pg/ml),P=0.000；B组(144.38±42.28pg/ml)<C组(222.87±76.25pg/ml),P=0.000；相关性分析发现NT-proBNP与LAs成正相关(r=0.540,P=0.000),与LVPW亦成正相关(r=0.309,P=0.029),而与LVd、IVS、EF、E/A等关系不密切。NT-proBNP与CTP积分正相关(r=0.454,P=0.001),与白蛋白负相关(r=-0.376,P=0.007),与总胆红素水平正相关(r=0.283,P=0.047)。结论：肝硬化患者血清NT-proBNP水平增高,一方面与肝硬化患者肝功能减退密切相关,可以一定程度反映肝功能情况；一方面作为心功能不全的标志物,可以反映肝硬化患者潜在的心功能不全。