本文研究了普伐他汀及其主要代谢物3’α-异普伐他汀的药代动力学。 研究方法：20名健康男性受试者口服单剂量普伐他汀钠片40mg后，于不同时刻从肘静脉取血，离心分离血浆，血浆样品中加入内标霉酚酸，用固相萃取柱进行提取，高效液相色谱-质谱法测定血浆中普伐他汀及其代谢物3’α-异普伐他汀的浓度。色谱柱为DiscoveryC18柱(5μm，150mm×4.6mm)，流动相为甲醇-乙腈-6mmol·L-1乙酸铵溶液(20：30：50)，流速为0.4mL·min-1；电喷雾离子化源负离子方式检测。用Excel2000进行数据处理和绘制血浆药物浓度-时间曲线，Tmax和Cmax取实测值；其它参数均由非房室模型方法获得：t1/2=0.693/λz，λz为消除速率常数，由对数血浆药物浓度-时间曲线末端直线部分斜率求得；以梯形法计算AUC0-t，AUCt-∞=Ct/λz，AUC0-∞=AUC0-t+AUCt-∞，CL/F=给药剂量/AUC0-∞，Vd/F=CL/F/λz。 模拟体内酸碱环境配制不同pH值(pH0.5～pH7.4)的溶液，将普伐他汀钠分别置于不同pH值的溶液中，在(37±0.5)℃水浴中振摇60min，取样终止反应。用高效液相色谱法测定反应液中剩余普伐他汀的浓度和生成3’α-异普伐他汀的浓度，用Excel2000进行数据处理和绘制药物浓度-pH曲线，考察在不同pH条件下普伐他汀的转化和3’α-异普伐他汀的生成情况。将普伐他汀钠置于pH1.5溶液中，在(37±0.5)℃水浴中振摇60min，分别于2，5，10，15，30，60min取样终止反应。同法进行测定和数据处理，绘制药物浓度-时间曲线，并以15min内普伐他汀相对浓度(C/C0)的自然对数对时间作线性回归，求其回归方程，考察在pH1.5条件下普伐他汀转化和3’α-异普伐他汀生成的动力学。 30只SD大鼠，雌雄兼用，随机分为3组，分别从十二指肠、空肠或回肠给药。大鼠以戊巴比妥钠麻醉后，沿腹中线打开腹腔，做胆管插管，收集空白胆汁后，分别将十二指肠、空肠或回肠头尾结扎，注入普伐他汀钠溶液，剂量均为1mg，同时收集给药后的胆汁，1h后处死大鼠。用高效液相色谱法测定肠腔中剩余普伐他汀的浓度，计算各肠段普伐他汀的吸收量和吸收百分率；用高效液相色谱-质谱法测定肝匀浆中普伐他汀和3α-异普伐他汀的浓度，观察其肝组织分布情况；用高效液相色谱-质谱法测定以β-葡糖苷酸酶水解后的胆汁中普伐他汀和3’α-异普伐他汀的浓度，计算胆汁中普伐他汀和3’α-异普伐他汀的排泄量。方差分析比较大鼠不同肠段给药后普伐他汀的吸收百分率、肝组织中普伐他汀和3’α-异普伐他汀的浓度及胆汁中普伐他汀和3α-异普伐他汀的排泄量。 研究结果：血浆中内源性物质对样品测定无干扰。普伐他汀和3’α-异普伐他汀的线性范围均为1-25～200ng·mL-1，提取回收率均大于80％，方法回收率均在94.1％～101.7％范围内，日内、日间RSD均小于10％。20名健康男性受试者口服单剂量普伐他汀钠片40mg后，普伐他汀的主要药代动力学参数Cmax为(76.19±54.20)ng·mL-1，Tmax为(0.90±0.27)h，t1/2为(2.21±0.89)h，AUC0-8h为(127.84±73.04)ng·h·mL-1，AUC0-∞为(139.98±80.75)ng·h·mL-1，CL/F为(399.11±316.58)L·h-1，Vd/F为(1209.97±958.28)L；3’α-异普伐他汀的主要药代动力学参数Cmax为(47.40±25.83)ng·mL-1，Tmax为(0.99±0.27)h，AUC0-8h为(84.26±41.19)ng·h·mL-1，AUC0-∞为(88.63±41.16)ng·h·mL-1。 体外研究结果表明，在5＜pH＜7.4范围内，普伐他汀较稳定，无明显转化；在pH＜5时，随着pH的降低，普伐他汀的转化明显增加，在pH=0.5时有95.3％的普伐他汀发生转化。在pH＜2时3’α-异普伐他汀的生成随着pH的升高逐渐增加，在pH=2时达到峰值，相当于普伐他汀的38.3％；在pH＞2时，随着pH的升高逐渐下降。在pH＜2时还检测到另一转化物，其峰面积随着pH的降低逐渐增加。在pH1.5溶液中，15min内普伐他汀浓度迅速下降，其转化行为的回归方程为lnC/C0=-0.1136t-0.06859(r=0.9956)，符合一级动力学方程，15min时的剩余浓度为起始浓度的18.2％；3’α-异普伐他汀浓度逐渐升高。15min后普伐他汀浓度下降缓慢，3’α-异普伐他汀浓度逐渐下降。15min开始检测到另一转化物，随后其峰面积逐渐增加。 大鼠分别从不同肠段注入普伐他汀钠1h后，在十二指肠、空肠和回肠普伐他汀的吸收量分别为(625.24±65.58)，(506.81±79.10)和(242.84±60.32)μg；吸收百分率分别为(62.52±6.56)％，(50.68±7.91)％和(24.28±6.03)％，均按十二指肠、空肠、回肠顺序依次下降。方差分析结果显示，不同肠段给药后普伐他汀的吸收百分率差别均有统计学意义(P＜0.05)。大鼠分别从十二指肠、空肠或回肠注入普伐他汀钠1h后，肝组织中普伐他汀的浓度分别为(214.45±68.69)，(186.88±50.42)和(139.54±50.01)ng·g-1；肝组织中3’α-异普伐他汀的浓度分别为(29.89±22.53)，(23.62±22.62)和(16.84±10.15)ng·g-1；均按十二指肠、空肠、回肠顺序依次下降。方差分析结果显示，肝组织中普伐他汀的浓度在十二指肠给药和空肠给药比较、空肠给药和回肠给药比较时差别均无统计学意义(P＞0.05)，在十二指肠给药和回肠给药比较时差别有统计学意义(P＜0.05)；不同肠段给药后肝组织中3’α-异普伐他汀的浓度差别无统计学意义(P＞0.05)。大鼠分别从十二指肠、空肠或回肠注入普伐他汀钠1h后，胆汁中普伐他汀的排泄量分别为(119.31±26.40)，(102.27±31.00)和(49.27±18.34)μg；3’α-异普伐他汀的排泄量分别为(13.07±4.81)，(11.55±3.48)和(5.64±2.45)μg；均按十二指肠、空肠、回肠顺序依次下降。方差分析结果显示，胆汁中普伐他汀和3’α-异普伐他汀的排泄量在十二指肠给药和空肠给药比较时差别无统计学意义(P＞0.05)，在十二指肠给药和回肠给药比较、空肠给药和回肠给药比较时差别均有统计学意义(P＜0.05)。 研究结论：本文建立了高效液相色谱-质谱法同时测定人血浆中普伐他汀和3α-异普伐他汀，方法灵敏准确，适用于普伐他汀及其主要代谢物3’α-异普伐他汀的药代动力学研究。本研究首次报道了普伐他汀钠片在中国人体内的药代动力学参数，并发现本试验结果与国外文献报道相比，普伐他汀转化为3’α-异普伐他汀的程度较大，可能与人种或制剂因素有关。 普伐他汀在胃中酸性条件下不稳定，易发生转化，尤其在空腹时的胃液中转化迅速；3α-异普伐他汀为普伐他汀的一个主要转化产物，其生成的最适pH值是2；普伐他汀在肠道pH条件下较稳定，不发生明显转化。 普伐他汀主要在小肠中上部吸收，最佳吸收部位在十二指肠。肝脏是普伐他汀代谢为3’α-异普伐他汀的场所，代谢过程可能是一个非饱和过程，体内代谢存在个体差异，肝脏分布量与小肠吸收量成正相关。普伐他汀胆汁排泄量与肝脏分布量成正相关，在胆汁排泄速度较快，胆汁排泄是其主要的消除途径之一。 根据本研究结果，研究开发普伐他汀新制剂应设法减少其在胃中的暴露，使普伐他汀进入肠腔后尽快释放，并延长在肠道中上部的滞留时间，以提高其生物利用度。