癫痫是一种临床常见的慢性神经系统疾病,其发病率约为1%。目前主要采用抗癫痫药物来控制癫痫发作,但是仍有约三分之一的癫痫患者对传统抗癫痫药物产生耐受,进一步成为难治性癫痫(也称耐药性癫痫)。针对难治性癫痫的治疗非常棘手,至今没有合适的治疗策略,即使手术切除病灶也存在着副作用大,适用病人受限等种种弊端。因此,深入研究难治性癫痫耐药形成的机制并开发有效干预策略及药物治疗靶点迫在眉睫。癫痫目前逐渐被认为是一种环路水平的异常,课题组前期发现,海马下托神经元过度兴奋是耐药发生的关键,但是其调控的分子机制并不清楚。有研究证实癫痫患者和动物模型中均有caspase-1介导的炎症通路激活,且可显著增强神经网络的兴奋性,提示其可能参与了癫痫的形成。但是,caspase-1是否还参与了难治性颞叶癫痫耐药的形成目前尚不清楚。因此,本课题旨在探索海马下托的caspase-1在难治性癫痫的耐药形成中发挥的作用。首先,我们建立了耐苯妥英钠的杏仁核电点燃大鼠难治性颞叶癫痫模型,并发现耐药的动物海马下托的caspase-1表达特异性增加;在下托过表达caspase-1可以直接诱导难治性癫痫耐药的形成,而shRNA下调下托的caspase-1可以逆转难治性颞叶癫痫的耐药。进一步利用基因敲除caspase-1小鼠发现其可以抑制海人藻酸诱导的小鼠难治性颞叶癫痫的形成。通过电生理实验解析机制发现抑制caspase-1可以改变下托谷氨酸能神经元突触输入的兴奋抑制平衡从而降低其兴奋性。最后,药理学实验发现caspase-1小分子抑制剂CZL80可以直接干预大鼠难治性颞叶癫痫,并且对难治性颞叶癫痫患者的病灶神经元兴奋也有抑制效果。以上结果提示,下托的caspase-1介导了难治性颞叶癫痫耐药的形成,并且可能是治疗难治性颞叶癫痫的潜在药物靶点。