Graves病一种常见的自身免疫性疾病，人群的发病率约为1％。与其它自身免疫性疾病相同，甲亢的发病率存在着明显的男女差异。女性患病率都大约为男性的5倍以上。遗传因素在甲亢的患病机制中起重要作用。　　运用候选基因的策略鉴定了很多易感变异，但是仅有几个易感区域反复被验证:MHC、TSHR、CTLA4及PTPN22。这些研究基本都集中在高加索人群中。最近，英国的WTCCC组织利用一组分布于常染色体的非同义突变进行了全基因组关联研究，该研究只验证MHC,TSHR和FCRL3这三个已知区域或基因在英国人群中的关联性。　　在本研究中，我们对中国汉族人群中进行甲亢的GWAS研究，研究包括全基因组筛查阶段和验证阶段。流行病学和临床观察都提示甲亢存在着临床亚型，这些临床亚型有可能是由不同的遗传结构决定。为了验证这种假设，我们针对性别、有无突眼及ATD治疗后TRAb的水平进行了GWAS数据分层分析。我们运用两种不同的方法对X染色体的数据进行了分析，探讨了X染色体变异与疾病的关系。为了Graves病家族聚集性的遗传基础，我们对定位区域5q31的CNVs进行初步研究。　　第一部分:Graves病全基因组关联研究　　本研究用全基因组组关联研究的方法来揭示影响中国人群甲亢易感性的遗传因素。我们用IlluminaHuman660-Quad基因分型芯片对1，536例甲亢患者and1，516健康对照进行基因分型。统计分析所得到的100个关联最强的SNPs在包含3，994例甲亢患者和3,510健康对照独立样本中进行验证。并在全因组筛查样本中和验证样本中分别对相关的亚型进行分层分析。　　通过筛查和验证，共发现六个位点达到全基因组关联研究的显著性水平。四个位点是以前报道过的，分别是MHC,TSHR，CTLA-4和FCRL3基因区域，这四个区域的中最低的P值分别是1.50×10-65，6.64×10-24，2.34×10-17和1.50×10-13。两个首次发现的关联区域分别是位于染色体6q27的RNASET2-FGFR1OP-CCR6基因区域（合并分析P=6.85×10-10）和染色体4p13临近CHRNA9的一个基因间区域(合并分析P=1.08×10-13)。分层分析显示TSHR基因仅与经抗甲状腺药物治疗后TRAb持续阳性组相关(pTRAb+)，与经抗甲状腺药物治疗后TRAb转阴组并不相关(pTRAb-)。另外，MHC-Ⅰ和Ⅱ类基因皆与pTRAb+组相关，而靠近HLA-C基因的SNPrs4947296可单独解释pTRAb-组与这一区域的相关性。　　第二部分:X染色体遗传变异与Graves病的关联研究　　甲亢是一种女性多发的自身免疫性疾病，X染色体对该病的影响早已被认识到。但是，无论是先前的候选基因研究还是最近的GWAS研究都没有发现X染色体的易感基因。我们把先前在关联研究中排除的男性样本加入分析。用两种方法分析GWAS研究中X染色体的数据。一种方法是logistic回归模型，把性别作为共变量引入模型;另一种方法是考虑到X染色体失活效应的加性模型，这种方法用snpMatrix软件进行数据处理。　　两种分析的方法的结果都显示染色体Xq21.1的一组SNPs达到了全基因组关联研究的显著性水平，其中rs3827440是GPR174基因上的非同义突变(Plogisticregression=9.52×10-8;PsnpMatrix=4.60×10-9;OR=1.76，95％CI1.45-2.13)。对rs3827440在独立的验证样本中进行分型，验证样本包括4，564例甲亢患者和3，968例性别匹配的对照。结果得到验证(合并分析Plogisticregression=5.53×10-21;合并分析PsnpMatrix=4.26×10-22;OR=1.69，95％CI1.53-1.86)。基因表达研究显示GPR174基因广泛的表达于免疫相关的组织，rs3827440基因型与GPR174基因的表达水平相关(P=0.002)。GPR174基因在男女之间不存在表达差异。重测序结果显示GPR174基因上的罕见突变也与疾病的易感性相关(p=1.16×10-3)。　　第三部分:Graves病定位区域5q31内拷贝数变异的识别及相关性的研究　　Graves病是一种存在家族聚集现象的多基因疾病。以SNPs为标记发现的常见变异只能解释其部分遗传机制，且不能对家族聚集性做出解释。日本学者及本课题组的全基因连锁分析显示5q31与Graves病的发病连锁，提示该区域存在外显率高的致病变异。本课题利用GWAS芯片扫描结果推算5q31区域的CNVs，并比较其在病例对照之间的分布差异，对关联的CNVs用定量PCR进行验证。通过分析发现IRGM基因附近的存在与GD相关的CNVs(P=3.21×10-5)。用DuplexTaqManCNV检测试剂盒对关联区域的四个已知CNVs在ABI7900平台上对900例患者和900例对照进行检测，发现其中一个与GD相关(P=0.003)。我们将进一步在大样本的病例对照中和家系中进行验证。期望在定位区域5q31发现外显率较高的CNVs，并对其功能进行研究，阐明GD的家族聚集性现象。　　结论:　　本研究提示，参与体内免疫调节的基因和编码甲状腺的特异性蛋白的基因上的遗传变异与甲亢的易感性相关。甲亢存在着遗传机构不同的临床亚型。X染色体甲亢易感基因的发现拓宽了我们对X染色体对疾病易感性影响的认识。定位区域遗传变异的分析有助于理解Graves病的家族聚集现象。