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目的:精神分裂症（Schizophrenia,SZ）是一种神经发育障碍疾病,通常在青春晚期或成年早期发病。越来越多的研究表明,在SZ的早期阶段,包括发病前期和前驱期,就已经出现非特异性和类似精神病的症状以及大脑的病理改变,并且在SZ早期进行干预,可以延缓甚至阻止SZ的疾病进展。因此,早期诊断与及时干预对于SZ的改善与转归至关重要。但目前为止尚无有效的早期干预措施以改善SZ症状或延缓SZ早期阶段向疾病状态发展。对人类的纵向和预防干预研究面临着巨大的挑战,一个成熟有效的动物模型探索早期干预的时期和靶点是有必要的。本研究拟用静息态功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging,f MRI）技术对SZ神经发育动物模型的生长发育过程的局部功能连接的纵向改变进行研究,寻找SZ早期阶段的影像学特征,以确定合适的早期干预时期和靶点,进而探讨早期干预对SZ疾病进展的影响,开发新的干预方案,有助于延缓SZ的疾病进程和改善预后。方法:建立SZ的神经发育动物模型,醋酸甲硝唑甲醇（Methylazoxymethanol acetate,MAM）大鼠模型。Sprague-Dawley孕鼠孕17天随机腹腔注射生理盐水（1ml/kg）及MAM试剂（22mg/kg）,出生后（Postnatal Day,PD）21天断奶,并取其雄性子代分为对照组（vehicle大鼠）和MAM组（MAM大鼠）。本研究分为两部分实验进行:实验一观察MAM大鼠在不同生长发育阶段的纵向功能磁共振改变;实验二根据实验一确定的干预时期和靶点,应用重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS）对MAM大鼠进行早期干预,观察rTMS早期干预对MAM大鼠成年早期的功能磁共振的影响。实验一:实验对象分为两组:vehicle大鼠和MAM大鼠。在这两组大鼠的青春早期（PD21-35）和成年早期（PD63-s80）用Bruker 7.0T高磁场小动物磁共振成像系统进行磁共振扫描。采用基于体素的分析方法和感兴趣区（Regions of Interest,ROI）分析方法对比分析各生长发育阶段vehicle大鼠和MAM大鼠的局部一致性（Regional Homogeneity,Re Ho）差异。我们定义了后（初级感觉皮层）、额（前额叶）两个ROI,后ROI包括双侧视皮层、双侧听皮层和双侧颞叶联合皮层三个亚区,额ROI包括双侧内侧前额叶、双侧眶额叶和双侧前扣带皮层三个亚区。实验二:（1）实验对象随机分为四组:1.Vehicle-sham组,给予vehicle大鼠rTMS伪刺激;2.Vehicle-rTMS组,给予vehicle大鼠rTMS干预;3.MAM-sham组,给予MAM大鼠rTMS伪刺激;4.MAM-rTMS组,给予MAM大鼠rTMS干预。（2）在青春期（PD42-62）针对初级感觉皮层进行rTMS早期干预,频率为10Hz,脉冲个数为60,间歇时间为15秒,重复次数为15次,每天1次,持续2周。（3）rTMS干预结束后在四组大鼠的成年早期（PD63?75）用Bruker 7.0T高磁场小动物磁共振成像系统进行磁共振扫描并进行后续的基于体素的分析和ROI分析。结果:实验一:在青春早期,基于体素的分析显示,与vehicle大鼠相比,MAM大鼠大脑后区域的Re Ho值显著降低,包括左侧视皮层、左侧听皮层、左侧颞叶联合皮层、左侧躯体感觉皮层、左侧内嗅皮层、双侧杏仁核及双侧海马（P<0.05,高斯随机场（Gaussian Random Field,GRF）校正）。ROI分析显示,与vehicle大鼠相比,MAM大鼠初级感觉皮层的Re Ho值显著降低（T=-3.241,P<0.01）。在成年早期,基于体素的分析显示,与vehicle大鼠相比,MAM大鼠大脑后区域的Re Ho值显著降低,主要包括左侧视皮层、左侧听皮层、左侧颞叶联合皮质及双侧海马,而大脑前区域的Re Ho值显著升高,主要包括双侧内侧前额叶、双侧眶额叶、双侧伏隔核及双侧纹状体（P<0.05,GRF校正）。ROI分析显示,与vehicle大鼠相比,MAM大鼠初级感觉皮层的Re Ho值显著降低（T=-5.694,P<0.001）,而前额叶的Re Ho值显著升高（T=3.364,P<0.01）。实验二:基于体素的双因素方差分析结果显示,rTMS早期干预对Re Ho值的影响存在组别与干预模式的交互作用,主要在1)大脑后区域,包括左侧视皮层,右侧听皮层,右侧颞叶联合皮层,右侧躯体感觉皮层,右侧杏仁核及右侧海马;2)大脑前区域,包括右侧内侧前额叶,右侧眶额叶,双侧前扣带回,双侧运动皮层及右侧胼胝体（P<0.05,GRF校正）。ROI事后分析显示,与vehiclesham组相比,MAM-sham组初级感觉皮层的Re Ho值降低（P<0.01）,前额叶的Re Ho值升高（P<0.01）;与MAM-sham组相比,MAM-rTMS组前额叶的Re Ho值降低（P<0.05）,而初级感觉皮层的Re Ho值无明显差异（P>0.05）。结论:本研究表明（1）MAM大鼠在青春早期到成年早期的生长发育过程存在大脑后-额局部功能连接的动态变化,（2）在青春期针对MAM大鼠初级感觉皮层进行rTMS早期干预可以阻止成年早期大脑后-额局部功能连接失衡模式,提示青春期是SZ早期干预的关键时期,初级感觉皮层是一个重要治疗靶点。