目的:肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）是以肺血管重构（pulmonary vascular remodeling,PVR）、肺血管阻力进行性升高为特征,最终导致右心衰竭及死亡的一类心肺血管疾病。PAH进展快,预后差、病死率高。甲基莲心碱（neferine,Nef）是一种异喹啉类生物碱,具有多种生物活性。研究表明Nef可以抑制动脉粥样硬化中肺动脉平滑肌细胞（pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs）增殖。然而,尚不清楚Nef是否能抑制PAH疾病中PASMCs的增殖,进而抑制PVR。本实验主要研究Nef干预PAH的效果及作用机制。方法:通过野百合碱（monocrotaline,MCT）建立PAH大鼠模型。将48只SD雄性大鼠随机分为4组,正常对照组（n=12）:第1天腹腔注射0.9%NaCl 2ml/kg,第7-30天每日腹腔注射0.9%NaCl 1ml;PAH组（n=12）:第1天腹腔注射MCT 60mg/kg,第7-30天每日腹腔注射0.9%NaCl 1ml;Nef低、高剂量治疗组（每组n=12）:第1天腹腔注射MCT 60mg/kg,第7-30天低、高组分别每日腹腔注射Nef 5mg/kg、15mg/kg。第30天末,麻醉状态下采用右心导管测量右心室收缩压（right ventricular systolic pressure,RVSP）;处死大鼠后留取心脏,称重并计算右心室肥厚指数（right ventricular hypertrophy index,RVHI）;留取肺组织行组织病理学检查,并通过免疫组化、Western blot检测α-SMA、PCNA、Mfn2等相关蛋白表达水平。体外分离培养并鉴定大鼠PASMCs。采用PASMCs体外缺氧（氧浓度3%）培养,模拟低氧微环境。分别在低氧和常氧条件下,应用Nef（1,5,10μmol/L）处理PASMCs 24h,CCK-8测定细胞活性,进而选取合适浓度的Nef进行后续实验。分别在低氧和常氧条件下培养PASMCs 24h,Ed U检测Nef对细胞增殖的影响;Transwell检测Nef对PASMCs迁移能力的影响;流式细胞术检测Nef对细胞凋亡的影响;细胞免疫荧光染色以及Western blot检测α-SMA、PCNA、Mfn2、p-Erk等相关蛋白表达水平。结果:与对照组相比,PAH组大鼠RVSP、RVHI明显增加（P<0.01）;肺组织α-SMA、PCNA表达升高、Mfn2表达降低（P<0.05或0.01）;而Nef则可有效降低PAH大鼠RVSP、RVHI,并减少肺组织α-SMA、PCNA的表达,以及促进Mfn2的表达（P<0.05或0.01）,且效应具有Nef剂量依赖性。体外实验中,CCK-8结果显示,低氧可促进PASMCs增殖（P<0.01）,Nef浓度为5μmol/L可明显抑制低氧诱导的细胞增殖（P<0.01）,并且无明显细胞毒性。本研究选择5μmol/L浓度的Nef进行后续实验。Ed U结果进一步显示,Nef可有效抑制低氧诱导的PASMCs增殖（P<0.05）;此外,低氧条件下,Nef可抑制PASMCs迁移（P<0.01）,并促进PASMCs的凋亡（P<0.01）。Western blot结果显示,在低氧环境下PASMCs中Mfn2表达降低,Erk信号通路被激活（P<0.01）,而Nef处理后可促进低氧诱导的PASMCs中Mfn2的表达,并抑制Erk信号通路活化（P<0.01）。结论:Nef可有效减轻PAH大鼠肺动脉压力,改善PAH大鼠PVR,其机制可能为Nef可促进低氧情况下PASMCs中Mfn2的表达并抑制Erk信号通路激活,从而抑制PASMCs增殖并促进凋亡。