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乙型肝炎病毒（HBV）感染是导致人类肝炎疾病的重要病原体。HBV感染后，病毒感染状况与宿主免疫应答共同决定感染的结局:宿主特异性细胞免疫应答在彻底清除HBV过程中发挥关键作用，天然免疫应答在HBV感染早期控制病毒的复制，同时天然免疫应答也调控适应性免疫应答的发生。 MITA/STING蛋白是抗病毒天然免疫通路中的重要接头蛋白，同时也是一种DNA识别受体，推测可能参与HBV生活周期的调控。前期实验发现MITA/STING的剪接变体MRP可以活化NF-κB通路但抑制MITA对IRF3-IFN的活化。本论文分别在细胞和实验动物水平研究比较了MITA/STING和MRP对HBV复制及HBV特异性免疫应答的影响。细胞实验证明过表达MITA/STING和MRP可显著抑制HBV复制，敲除二者导致HBV复制增强。检测抗病毒天然免疫相关分子发现，MITA/STING可通过激活IRF3-IFN通路及下游ISG表达抑制HBV复制。而MRP则通过激活NF-κB通路及下游分子抑制HBV复制。在高压尾静脉注射HBV小鼠模型中发现，在肝脏中过表达MITA/STING和MRP导致HBV复制水平降低、HBV特异性细胞免疫应答及体液免疫应答增强，而MITA/STING敲除小鼠中HBV特异性细胞免疫应答及体液免疫应答降低、HBV复制水平升高，说明MITA/STING通过调控HBV特异性细胞免疫应答抑制HBV复制。 除HBV外，HCV也是导致肝脏疾病的主要病原之一，由于二者具有相同的感染途径，易发生共感染。临床资料显示，HBV/HCV共感染病人体内可发现病毒间的相互抑制。但体外细胞实验显示，虽然HBV、HCV能同时感染同一细胞，二者间却没有直接的相互作用。特异性抑制其中一种病毒的复制，并不影响另一种病毒的复制，这预示临床上病人体内的病毒间相互抑制可能是由宿主的免疫反应间接介导。由于目前缺乏经济有效且免疫系统完整的动物模型进行HBV/HCV共感染研究，宿主免疫反应介导病毒间复制抑制的具体机制并不清楚。实验室建立了支持HCV慢性感染的ICR转基因小鼠，本论文中利用这一转基因小鼠通过高压尾静脉注射HBV复制质粒和普通尾静脉注射细胞培养的HCV病毒的方法建立HBV/HCV共感染模型，并对两种病毒的复制及宿主免疫反应进行分析。结果显示，HBV在ICR小鼠体内的复制表现为急性感染特征，共感染情况下HCV的存在显著抑制HBV的复制，而HBV对小鼠体内HCV复制没有明显影响。分离小鼠肝脾淋巴细胞，用HBV S或Core抗原来源的多肽进行体外刺激后，检测肝脾T淋巴细胞产生和分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2等细胞因子能力，发现HCV可显著上调小鼠体内产生上述细胞因子的脾脏T淋巴细胞频率和分泌水平;提示HCV的存在可增强HBV特异性细胞免疫应答，促进HBV清除。 综上所述，宿主因子MITA/STING以及与HBV发生共同感染的HCV参与HBV生活周期的免疫调控。对宿主因子和HCV参与调控HBV免疫反应的机制研究为HBV感染和HBV/HCV共感染的临床治疗提供了免疫学理论基础和参考。