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目的:观察脑出血(ICH)后星形胶质细胞(ASC)活化过程中的生物学表现并探讨其生物学意义及相关分子机制。方法:(1)建立胶原酶诱导的小鼠ICH模型,采用免疫染色及Western Blot观察血肿周边ASC活化过程中GFAP和Vimentin,E-Cadherin和N-Cadherin的差异表达情况。(2)建立血红蛋白(Hb)脑内注射模型,采用免疫染色的方法观察注射区域脑组织是否存在与胶原酶诱导的ICH模型中类似的变化。(3)建立Hb诱导ASC活化的细胞模型,采用免疫荧光和Western Blot检测GFAP,E-Cadherin,Vimentin,N-Cadherin和SLUG的表达。观察ASC活化过程中Connexin 43(Cx43)和YAP的表达变化,并探讨两者的相互作用。(4)Hb预处理激活ASC,采用CCK-8实验,LDH释放实验,细胞凋亡检测等方法评价活化的ASC对血红素毒性的抵抗作用,并探讨其机制及意义。结果:(1)在胶原酶诱导的ICH模型和Hb注射模型中均观察到GFAP和Vimentin,E-Cadherin和N-Cadherin存在时空差异表达,提示ICH产生的Hb可以引起星形胶质—间充质表型转化(AMT)。(2)Hb可激活纯化培养的ASC,促进其增殖以及炎症因子表达。活化后ASC的上皮标志蛋白表达降低,间充质标志蛋白表达增高,提示细胞发生去分化和AMT。(3)Hb引起ASC活化过程中缝隙连接蛋白Cx43表达降低,YAP出现核转位,敲低Cx43表达可以触发YAP核转位。免疫荧光共定位分析以及免疫共沉淀结果显示Cx43和YAP之间存在相互作用。(4)Hb预处理可以增强ASC对血红素毒性的抵抗。Hb可以诱导ASC中HO-1及Nrf2的表达并促进Nrf2核转位。采用RNA干扰技术敲低Nrf2表达可以削减Hb预处理对ASC的保护作用。结论:Hb可激活ASC,引起Cx43磷酸化降解,使原本被其锚定的YAP得以释放从而发生核转位,启动细胞增殖和表型转化相关基因的转录。Cx43-YAP相互作用介导了Hb诱导的ASC活化过程中的去分化和表型转化。Cx43-YAP信号通路可以作为调控ASC活化的靶标。Hb激活的ASC对Hb降解的毒性产物—血红素的抵抗作用增强,这一现象可以看作是ICH病理过程中的适应性自我防御。ICH后血肿溶解产生的Hb给予ASC预警,提高了其处理即将到来的血红素“洪水”的能力。Nrf2/HO-1信号通路可以作为ICH后神经保护的靶标。