【摘 要】
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背景:近年来,随着人们生活习惯与饮食结构的改变,结肠癌、肝癌、食管癌、胃癌等消化系统类癌症在我国发病率整体呈现上升趋势。相对于正常细胞而言,肿瘤细胞对铁的需求量更大,近年来的许多研究表明,通过铁螯合手段来治疗癌症是一种可行的策略。二硫代氨基甲酸酯是一组含硫化合物,对金属离子具有较强的螯合能力,它能够调节生物过程中的许多关键酶从而引起肿瘤细胞的凋亡、氧化应激,以及影响转录与蛋白质降解过程。目前,以铁
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背景:近年来,随着人们生活习惯与饮食结构的改变,结肠癌、肝癌、食管癌、胃癌等消化系统类癌症在我国发病率整体呈现上升趋势。相对于正常细胞而言,肿瘤细胞对铁的需求量更大,近年来的许多研究表明,通过铁螯合手段来治疗癌症是一种可行的策略。二硫代氨基甲酸酯是一组含硫化合物,对金属离子具有较强的螯合能力,它能够调节生物过程中的许多关键酶从而引起肿瘤细胞的凋亡、氧化应激,以及影响转录与蛋白质降解过程。目前,以铁代谢途径为靶向的肿瘤生物化学方法抑制肿瘤的潜在机制尚不清楚,其在肿瘤治疗中的进一步应用也受到严重局限。于是合成新型的铁螯合剂,并研究其在肿瘤治疗中的具体机制对于肿瘤的治疗有重要的意义。目的:制备新型铁螯合剂（DpdtpA）,评估其生物活性,探究其对肿瘤细胞的增殖、凋亡、自噬、侵袭转移等的分子机制。方法:1.利用化学合成方法将功能不同的结构单元连接起来获得目标化合物DpdtpA,并通过NMR、MS等确定化合物的结构;2.通过MTT法评估DpdtpA对HCT116细胞、CT26细胞的生长抑制作用;3.采用平板集落形成实验评估DpdtpA对HCT116细胞、CT26细胞增殖能力的作用;4.运用细胞流式技术检测DpdtpA对CT26细胞内活性氧的影响;5.运用AO-EB荧光共染与流式细胞技术检测DpdtpA对CT26细胞凋亡的影响;6.运用吖啶橙染色法检测DpdtpA对CT26细胞自噬的影响;7.运用免疫激光共聚焦以及Western Blot方法检测DpdtpA对CT26细胞铁蛋白的影响;8.通过原子吸收法检测DpdtpA对CT26细胞中铁含量的影响;9.运用溶酶体装载红色探针（Lyso-Tracker Red）法检测DpdtpA对CT26细胞溶酶体通透性的影响;10.通过划痕实验评估DpdtpA对HCT116细胞、CT26细胞迁移的影响;11.采用Western Blot以及免疫激光共聚焦实验探究DpdtpA对抗肿瘤细胞侵袭转移的机制。结果:1.DpdtpA经过氢谱、碳谱、质谱以及TLC表征确认其结构及纯度;2.DpdtpA对HCT116细胞、CT26细胞有优异的生长抑制作用,IC50大小分别为:2.065μM、1.872μM;3.DpdtpA能对HCT116细胞、CT26细胞的克隆形成有明显的抑制作用;4.DpdtpA可以促进CT26细胞的凋亡,并与浓度呈正相关;5.DpdtpA能诱导HCT116细胞、CT26细胞中活性氧（ROS）的产生,并与浓度呈正相关;6.DpdtpA能对HCT116细胞、CT26细胞的自噬作用有良好的促进作用;7.DpdtpA能明显下调CT26细胞中铁蛋白的表达;8.DpdtpA使CT26细胞中铁的含量显著减少;9.DpdtpA能显著改变HCT116细胞、CT26细胞溶酶体的通透性;10.DpdtpA能显著抑制HCT116细胞、CT26细胞划痕的愈合,并与药物浓度呈正相关;11.DpdtpA诱导CT26细胞发生的铁蛋白自噬可以反转EMT效应。结论:1.DpdtpA经质谱、氢谱、碳谱可证明为设计的目标化合物;2.DpdtpA对结肠癌的增殖有良好的抑制作用且生长抑制与ROS有关;3.DpdtpA可以诱导结肠癌细胞中的铁蛋白自噬;4.DpdtpA诱导铁蛋白自噬有助于其抵抗结肠癌细胞的EMT过程。
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