背景肺癌是世界范围内恶性肿瘤导致死亡的首要原因,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌病例的85%以上。2015年《中国原发性肺癌诊疗规范》指出：非小细胞肺癌应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则,即：依据患者的机体状况、肺癌的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采用多学科综合治疗的模式,有计划、合理地运用手术、化疗、放射治疗和分子靶向治疗等手段,以期最大程度地延长患者的生存时间、提高其生存率、控制病变进展并改善患者的生活质量。肺癌手术可分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。完全性切除手术(或称为根治性手术)的适应证是Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期(T3N1.2M0; T1-2N2M0; T4N0-1M0)非小细胞肺癌。NSCLC完全性切除术后的辅助化疗在一定程度上提高了患者的5年生存率。术后辅助化疗的相关共识如下：Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者推荐术后行辅助化疗(1A类推荐)；IA期NSCLC患者推荐术后不行辅助化疗(1A类推荐)；切缘阴性的IB期高危人群需行辅助化疗(2B类推荐),高危因素可能包括低分化肿瘤(包括肺神经内分泌肿瘤、但除外高分化神经内分泌肿瘤)、脉管受侵、楔形切除、肿瘤直径>4cm、脏层胸膜受侵和不完全的淋巴结取样(NX),这些独立因素可能不是适应症,但在决定辅助化疗时应该考虑。近年来,随着肿瘤细胞信号传导通路的研究不断深入,人们越来越清晰地认识到肿瘤的发生、发展、复发及转移的分子机制,针对肿瘤细胞特异性分子靶点的分子靶向治疗逐渐成为研究的热点。分子靶向治疗针对可能导致正常细胞恶变的环节,如细胞信号转导通路、原癌基因和抑癌基因平衡、肿瘤血管生成等,选择有效的阻断剂,希望从分子水平来阻止或逆转这种正常细胞的恶变行为,从而抑制肿瘤的生长、复发及转移。这类药物具有特异性强、疗效显著、不良反应小等优点,较常规化疗具有高效低毒的优势,从而开辟了肿瘤治疗中的一片全新的生物学治疗领域。其中对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)及其分子靶向药物的研究最为深入。表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)通过竞争性地抑制ATP与EGFR胞内区结合,抑制酪氨酸激酶活化、阻断下游信号传导通路,从而阻断细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡、阻止肿瘤生长及转移等,达到抗肿瘤治疗的目的。EGFR敏感突变导致其酪氨酸激酶区构相的改变,使TKI药物更易与EGFR结合,增加了TKI药物的敏感性。EGFR敏感突变可见于约10%的高加索裔NSCLC患者及高达50%的亚裔患者。目前已有四类突变状态被认为可增加TKI药物的敏感性,分别是19外显子缺失(19de1)、21外显子突变(L858R)、21外显子点突变(L861Q)、18外显子点突变(G719A/C)；另有三类突变状态被证实与TKI耐药相关,分别是19外显子点突变(D761Y)、20外显子点突变(T790M)、20外显子插入。已有大量临床研究证实：EGFR-TKIs可使EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者受益。目前EGFR-TKIs单药一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC的地位已得到确立,并有研究者开始探究化疗与EGFR-TKIs的不同组合模式在晚期NSCLC患者中的应用。EGFR-TKIs可否引入NSCLC完全性切除术后的辅助治疗?本研究对分子靶向药物在术后辅助治疗中的应用价值进行分析和探讨,期望找到一种新的治疗手段,以进一步提高完全性切除术后NSCLC患者的生存获益。目的本课题尝试将埃克替尼引入EGFR敏感突变的NSCLC术后辅助治疗中,对高危IB期～ⅢA期、EGFR敏感突变、完全性切除手术后的NSCLC患者接受辅助化疗或化疗序贯埃克替尼治疗进行对比,探究其疗效及安全性。方法本研究在南方医院胸心血管外科开展。患者入院后通过下列任一种检查手段进行影像学评估和cTMN分期：(1)全身PET-CT; (2)胸部增强CT+头颅MRI+腹部超声+全身骨扫描；依据具体情况决定是否进行纤维支气管镜检查。对术前评估有望行完全性切除的患者,予完善术前准备后施行手术。术式均采用全胸腔镜下单向式解剖性肺叶切除、系统性肺门和纵隔淋巴结清扫术。术中切除的肿瘤标本进行组织病理学检查确定肿瘤的分化程度和组织亚型,并获得精确的pTNM分期；同时进行EGFR基因检测以明确分子病理分型。本研究的纳入标准包括：(1)已接受解剖性肺叶切除、系统性肺门和纵隔淋巴结清扫术的NSCLC患者,术中完全切除病灶,术后病理分期为高危IB期-ⅢA期;(2) EGFR突变检测发现一种或多种敏感突变；(3)年龄≥18岁；(4)血液学指标、肝肾功能在正常范围；(5)PS评分为0或1分；(6)入组前未接受过化疗或放疗等任何抗肿瘤治疗；(7)入组前或入组时未罹患其他类型恶性肿瘤；(8)知情并同意术后辅助治疗。排除标准包括：(1)检出下列任一类EGFR耐药突变,即19外显子点突变(19 D761Y)、20外显子点突变(20 T790M)、20外显子插入；(2)罹患其他疾病且病情尚未稳定；(3)妊娠期或哺乳期妇女。入组患者依据随机数字表法1：1随机分配至化疗组或序贯治疗组。化疗组从术后第四周起给予紫杉醇(150 mg/m2,第1天)+铂类(奈达铂80m∥m2或洛铂30mg/m2,第1天),以21天为一个周期,化疗共四个周期后定期复查。序贯治疗组接受相同方案的四周期化疗,第四次化疗结束两周后开始口服盐酸埃克替尼片(125mg/次、3次/日)维持,持续用药4-8个月,出现病情复发、转移以及产生不可耐受的毒副反应时则停药。治疗反应通过下列任一种检查手段进行评估：(1)全身PET-CT; (2)胸部增强CT+头颅MRI+腹部超声+全身骨扫描；第四次化疗开始前行全身检查,四次化疗结束后每半年检查一次。研究过程中对患者的依从性进行随访,若患者接受的术后辅助化疗不足四个周期和(或)口服埃克替尼不足四个月,将视为未按计划完成试验方案。初步随访时间为24个月或至患者死亡时终止。主要研究终点是无疾病生存期(DFS),次要研究终点包括化疗后毒性反应及EGFR-TKIs药物治疗后副作用等。本研究遵守《赫尔辛基宣言》相关伦理原则；所有患者接受治疗前均需签署书面知情同意书。结果2011年2月9日至2012年12月17日期间共纳入患者41例,随机分配至化疗组(20例)和序贯治疗组(21例)。化疗组中有2例患者在随机分组后未接受任何研究治疗,故予以剔除。入组39例患者中男性27例(69.2%),女性12例(30.8%)；病理类型为腺癌37例(94.9%),鳞癌2例(5.1%)；有吸烟史20例(51.3%),无吸烟史19例(48.7%)；肿瘤分化程度为高分化19例(48.7%),中低分化20例(51.3%)；淋巴结状态为N0共22例(56.4%),N1共5例(12.8%),N2共12例(30.8%)；pTNM分期为高危IB期17例(43.6%),Ⅱ期10例(25.6%),ⅢA期12例(30.8%)；39例患者均检测发现EGFR敏感突变,其中16例(41.0%)检出19delete突变,22例(56.4%)检出21 L858R突变,另有1例(2.6%)患者检出较少见的18 G719X突变,未发现同时存在两种或以上敏感突变的患者。两组患者的年龄、性别、肿瘤最大直径、病理类型、吸烟史、N分期、肿瘤分化程度、pTNM分期、EGFR突变位点等经比较均无显著差异。39例入组患者依从性良好,均按计划完成试验治疗方案。截至2014年12月30日,39例患者均无失访,其临床资料和随访数据均纳入统计分析。两组患者12个月时化疗组的DFS为88.9%,序贯治疗组为100%(P=0.122)；18个月时DFS为83.3% vs 95.2%(P=0.225),24个月时为66.7% vs 90.5%(P=0.066)。长期生存数据有待进一步随访研究的结果。在Cox比例风险模型多因素分析中,治疗分组、pTNM分期对于应变量的影响有统计学意义。治疗分组对应的HR为0.136,95%CI为0.022-0.829,P=0.030；pTNM分期对应的HR为5.498,95%CI为1.333-22.673,P=0.018。入组的39例患者均接受紫杉醇+铂类方案辅助化疗,两组患者的毒副反应多表现为胃肠道反应和骨髓抑制,且主要为0度和Ⅰ度反应,少数患者发生Ⅱ度反应,但未观察到Ⅲ度以上毒副反应。其他如过敏反应、神经毒性反应、肝肾功能损害等均少见或未发现。两组患者的化疗毒副反应无显著差异。序贯治疗组患者接受含铂两药化疗后口服埃克替尼维持治疗,该组患者对口服药物耐受良好,共有6例患者出现了Ⅰ度皮疹反应、3例出现Ⅰ度腹泻反应。另有1例出现Ⅲ度皮疹反应,经治疗后症状控制良好。序贯治疗组患者口服埃克替尼期间毒副作用发生率为47.6%,未出现因不可耐受的毒副作用导致的药物减量或中止用药。结论本研究中埃克替尼序贯治疗组体现出良好的DFS数据,较化疗组有延长的趋势,多因素分析中序贯治疗较单纯化疗体现出显著的优势,而且该治疗模式并未增加不可耐受的药物毒副作用。上述结果提示序贯治疗在EGFR突变型NSCLC术后辅助治疗中可能是一种值得尝试的模式。具备更大样本、更充分随访观察的临床研究或可进一步验证EGFR-TKIs在EGFR突变型NSCLC术后辅助治疗中的价值。