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肿瘤转移是导致胰腺癌患者预后差的关键因素。p53突变体的富集可以促进肿瘤的侵袭和转移,然而,目前有关胰腺癌中突变型p53蛋白富集及相关信号通路持续活化的分子机制仍不清楚。本课题组前期研究发现核仁蛋白14(NOP14)在胰腺癌转移过程中发挥重要功能,至今有关NOP14表达异常与恶性肿瘤发生及进展的关系鲜有报道。本研究主要分为三个部分:功能研究篇我们首先利用免疫组织化学方法检测了配对的胰腺导管腺癌原发灶、转移灶及癌旁组织中NOP14的表达,进而在体外水平利用划痕实验、Transwell侵袭和迁移实验研究NOP14对细胞运动能力的影响,并进一步在体内水平通过建立胰腺癌小鼠皮下和原位移植瘤模型及尾静脉注射模型系统探究NOP14在胰腺癌侵袭转移中的功能。机制探索篇我们首先利用RNA-seq分析联合qPCR验证筛选和鉴定NOP14功能发挥的下游靶点,并进一步利用RNA稳定性实验、荧光素酶报告基因实验及染色质免疫共沉淀实验等深入阐释NOP14、p53突变体、miR-17-5p和P21等相关信号分子之间的调控作用,最终揭示NOP14介导胰腺癌转移的分子机制。预后分析篇我们利用组织芯片探讨了胰腺癌中NOP14表达与临床病理参数之间的相关性及其预后价值。功能研究发现NOP14在胰腺导管腺癌及其转移灶中的表达水平明显升高,上调NOP14表达促进了胰腺癌细胞侵袭和迁移,反之抑制其表达则导致细胞的侵袭和迁移明显下降,体内实验结果亦表明NOP14是一种介导胰腺癌侵袭和转移的正调控因子。机制探索方面,我们证实miR-17-5p/P21信号通路是介导NOP14功能发挥的下游分子,NOP14可以通过与p53突变体mRNA结合增强其稳定性实现对下游miR-17-5p/P21信号通路的调控。预后分析表明NOP14高表达与胰腺癌局部侵袭和淋巴结转移密切相关,是胰腺癌患者预后不良的危险因素。本研究阐释了 NOP14在p53突变驱动的胰腺癌转移中的功能和分子机制,加深了我们对胰腺癌细胞中突变型p53蛋白富集及其相关信号通路持续活化机制的理解。靶向抑制NOP14的功能可能通过一种p53突变体依赖的方式减少胰腺癌转移,表明NOp14可以作为阻止p53突变驱动的胰腺癌转移的潜在靶点。