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近年来,癌症已成为威胁人类身体健康的头号杀手。胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)作为难以治疗的恶性肿瘤之一,具有死亡率高、易复发等特点。而目前临床上采用放疗、化疗、手术切除等方式进行联合治疗GBM,但胶质瘤患者的生存时间仍未得到显著提高。其中,单一抗癌药物治疗的耐药性,是目前造成脑胶质瘤难以治愈的主要原因之一。纳米技术的快速发展为胶质瘤治疗带来了新的希望。本论文,我们采用癌细胞膜伪装p H敏感仿生纳米药物(MNPs@TMZ/CDDP)共载替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)和顺铂(Cisplatin,CDDP),用于原位人脑胶质瘤的高效靶向联合治疗。该仿生药物外壳为GBM细胞膜(U87MG、U251-TR),内核为缩醛接枝葡聚糖共负载TMZ及CDDP。其中,TMZ为脑胶质瘤临床治疗的一线药物,通过诱导DNA烷基化致使细胞凋亡,但O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methltransferase,MGMT)的存在会降低TMZ引起的DNA损伤并产生耐药性。顺铂则为一种广谱抗癌药物,在协助抑制肿瘤细胞增长的同时能抑制MGMT的活性,从而提高TMZ敏感度,最终实现脑胶质瘤高效协同化疗。动态光散射仪(DLS)结果显示仿生纳米药物的粒径约为185 nm,PDI较窄(0.16),透射电子显微镜(TEM)显示出明显的核-壳结构。体外药物释放结果表明,在模拟肿瘤细胞微酸环境下(p H 5.0)TMZ和CDDP释放分别为80%和78%,而在生理环境下(p H 7.4)能有效抑制药物泄露(<20%)。共聚焦及流式结果显示经GBM细胞膜包裹后,MNPs@TMZ/CDDP在同细胞系上显示出优越的同源靶向能力。MTT显示该仿生纳米药物具有协同抗肿瘤效果,在人胶质瘤细胞U87MG和TMZ耐药株U251-TR两种细胞系的协同指数(Combined Indices,CI)分别为0.86和0.93(CI<1代表具有协同作用),具有协同抗肿瘤效果。蛋白质印迹和ELISA结果显示,用MNPs@TMZ/CDDP处理的U87MG和U251-TR两种细胞系均能显著降低MGMT蛋白含量。更重要的是,体内研究表明膜修饰的仿生纳米药物MNPs@TMZ/CDDP与无细胞膜修饰的纳米粒子NPs@TMZ/CDDP和自由药物相比,能延长体内血液循环时间,提高血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)渗透性以及增加药物肿瘤积累及滞留。体内荷U87MG原位胶质瘤裸鼠治疗结果显示,与负载单一药物的纳米载体和等效的自由药物的对照组相比,MNPs@TMZ/CDDP能有效抑制肿瘤增长,延长生存时间且毒副作用小。组织学分析结果同样说明经MNPs@TMZ/CDDP治疗后肿瘤DNA损伤和细胞凋亡明显增加。同时,组织学分析和血常规研究显示,与生理盐水组对比,该仿生纳米药物处理后的小鼠各项指标无明显异常,证明其良好的生物相容性。该仿生纳米药物为耐药性胶质瘤联合化疗提供了新的策略。