背景 青壮年猝死综合征(sudden unexplained noctumal death syndrome，SUNDS)是一类发病机制迄今不明、主要流行于泰国、中国、柬埔寨、菲律宾、越南等东南亚地区的猝死病症。猝死者均为平素体健的青壮年，男性占绝大多数，好发年龄在17-45岁，死前多数伴有梦呓、呻吟、呼吸困难等，尸体解剖难于获得任何可解释死因的病理学证据。在东南亚男性公民中该病的每年死亡率高达26～38／10万，为青壮年男性仅次于交通事故的第二大死因。国内文献报道广东省东莞地区的年发病率约为0.6／10万-1.5／10万，男性占猝死者总数的93.31％，85％以上的猝死者年龄在20-40岁之间，春夏之交的3—5月份是猝死的高发月份。由于猝死病例的临床资料匮乏，研究材料不易收集，尸体检验无特异性病理改变，研究进展十分缓慢。 近年来随着分子遗传学的发展，人们对基因突变及单核苷酸多态性(SNPs)在解释复杂多基因疾病的致病原因及发病机制的认识也逐渐深入。心脏钠通道α亚单位基因(SCN5A)负责心脏动作电位的快速除极，在控制正常心律的兴奋、传导和维持中起着关健作用。大量研究证实SCN5A基因与多种猝死性的原发性心电疾病相关，包括长QT综合征3型(LQT3)、Brugada综合征、婴幼儿猝死综合征(SIDS)及进行性心脏传导异常(PCCD)、扩张型心肌病(DCM)、病窦综合征(SSS)等。基于同一基因上的突变可引起如此多的临床表型，作为与Brugada综合征临床特点很相似的SUNDS，因此有必要对这些领域进行研究。 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)作为第三代遗传诊断标记，是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，它是人类可遗传的变异中最常见的一种，它能导致个体对疾病的不同遗传易感性。候选基因的遗传连锁分析和关联分析广泛应用于复杂性状疾病易感基因和与表型有关的易感基因的研究。如：对糖尿病、高血压、神经精神类疾病(如精神分裂症、阿尔茨海默病、智力低下和双向情感障碍等)、哮喘、肥胖、自身免疫性疾病、等复杂性疾病。近来国内外研究发现SCN5A基因的多态性能改变钠离子通道的电生理行为，增加罹忠心血管疾病的遗传易感性。 目的： 1.研究中国南方汉族人青壮年猝死综合征SCN5A基因是否存在突变及可能的突变机制。 2.了解中国南方汉族人群SCN5A基因遗传多态性与SUNDS的关系，单核苷酸多态性在男女群体中的频率分布差异及H558R在不同民族间分布的差异。 方法： 1.SCN5A基因突变的检测：收集了2个(分别来自江西和广西)具有明显家族史的SUNDS家系；用Chelex-100提取家系成员的基因组DNA，设计38对引物，扩增除SCN5A基因外显子1以外的所有外显子；74例散发病例共检测了Exon12、Exon14、Exon18、Exon20、Exon26、和Exon28的一部分。运用AB1377自动测序仪进行正反双向测序，发现异常位点，重新提取基因组DNA再次测序以验证测序的准确性。 2.SCN5A基因单核苷酸多态性与SUNDS的相关性：收集了2005年2月～2007年7月广东省东莞、深圳、佛山等地区散发的青壮年猝死综合征死者血纱。病例入选标准：青壮年男性，17-45岁之间，平素体健，夜间睡眠中猝死，未发现可解释死因的病理学证据。排除标准：排除有明确死因或生前患有冠心病、心肌炎、心肌病等器质性心脏疾病及其他严重疾病史的病例。共计74例，平均年龄31.7±5.4，患者来自广东、湖南、江西、四川、福建等地。分别选取在本鉴定中心作亲子鉴定的无亲缘关系的个体。男性(平均年龄35.2±8.9)和女性(平均年龄29.6±6.3)各105例，主要来自广东、广西、江西、福建、湖南等中国南方地区。SCN5A基因单核苷酸多态性的基因型鉴定采用直接测序法、限制性片段长度多态性(RFLP)法。 结果： 1.在中国南方汉族人群发现两个SCN5A基因突变位点4534 C>T(R1512W)、3363 G>A(Ala1121Ala)和13个多态位点(H558R，R1193Q，87 G>A，3183A>G,4299+53T>C，4437+361T>C，5457C>T，6174A>G,6804C>T,7013T>A，7014C>T，3666+69G>C，3621 C>T)，其中4437+361T>C、3666+69G>C为新发现的多态位点。突变位点4534 C>T位于SCN5A基因Exon26，第1512为氨基酸由精氨酸变为色氨酸。3363 G>A突变位点位于SCN5A基Exon18，第1121位氨基酸前后没有变化。 2.SCN5A基因多态位点H558R、R1193Q、D1819D、3666+69G>C在中国南方男性汉族人群中少见等位基因频率分布分别为4.4％、4.8％、58.3％、46.5％，其中D1819D、3666+69G>C与青壮年猝死综合征可能相关，P值分别为0.0015和0.0011。 3.H558R少见等位基因在男女性别中频率分布没有统计学差别(P=0.110)，在不同民族间比较结果显示，中国南方汉族人与日本人没有统计学差异，与美国人有显著统计学意义(x2=9.024，P=0.03)。 结论： 1.在中国南方汉族SUNDS人群发现两个SCN5A基因突变位点4534 C>T(R1512W)、3363 G>A(A1121A)和13个多态位点，其中4437+361T>C、3666+69G>C为新发现的多态位点。 2.SCN5A基因多态位点D1819D、3666+69G>C与SUNDS可能相关，未发现多态位点H558R、R1193Q与SUNDS直接相关。 3.H558R在男女性别中少见等位基因频率分布没有统计学差异。 4.H558R在中国南方汉族人群中频率分布与美国人有统计学差异，而与日本人没有统计学差异。